個性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他技術(shù)論證方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和論證資料。企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人/生產(chǎn)企業(yè)參考《無源植入性骨、關(guān)節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第70號）要求進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。本指導(dǎo)原則系對個性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互的通用指導(dǎo)，以確保研發(fā)資料內(nèi)容的質(zhì)量，并非注冊申報資料的內(nèi)容格式。注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對研發(fā)資料內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中所適用的細(xì)節(jié)內(nèi)容。若不適用，需具體闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則主要針對患者匹配產(chǎn)品，定制式產(chǎn)品也可借鑒本導(dǎo)則。從事生產(chǎn)個性化匹配骨科植入物及配套工具的企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第64號）及其相關(guān)附錄，并具有生產(chǎn)非定制式產(chǎn)品的資格。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平下制定的，是對個性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)量控制原理的進(jìn)一步闡釋，所例舉產(chǎn)品有限，尚不能涵蓋所有個性化匹配骨植入物及配套工具產(chǎn)品細(xì)節(jié)，對于某些專項問題的處理方法，尚需針對性的指導(dǎo)原則進(jìn)行深入論述。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)審評科學(xué)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整、補充和更新。

本指導(dǎo)原則適用于個體化下頜骨假體、定制正頜導(dǎo)板及鈦板、髖臼周圍型腫瘤髖關(guān)節(jié)假體、骶骨腫瘤假體、個性化匹配多節(jié)段人工椎體等個性化匹配產(chǎn)品及配套工具的設(shè)計開發(fā)，符合YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系 用于法規(guī)的要求》中相關(guān)基本原則和階段劃分，針對個性化匹配產(chǎn)品進(jìn)行了具體細(xì)化及調(diào)整。本指導(dǎo)原則聚焦于“醫(yī)工交互”的內(nèi)容，故暫不包括對生產(chǎn)“轉(zhuǎn)換”階段的討論，不限于增材制造（3D打?。┑染唧w的生產(chǎn)加工工藝。

本指導(dǎo)原則正文將按照骨植入物和工具分別加以說明，闡述各階段的醫(yī)工職責(zé)及交互內(nèi)容，附件中列出了典型產(chǎn)品的醫(yī)工交互流程圖，以供參考。

一、程序

（一）個性化匹配骨植入物設(shè)計程序

個性化匹配骨植入物的通用設(shè)計程序如圖1所示，包括策劃、輸入、輸出、驗證和確認(rèn)五個主要步驟；在驗證不滿足要求的情況下，觸發(fā)修改工作；根據(jù)前序已植入產(chǎn)品臨床隨訪結(jié)果，對后續(xù)的實施病例的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計更改；設(shè)計程序的所有步驟都在評審監(jiān)督下開展；所有流程都需進(jìn)行記錄與留樣。其中，骨植入物的“輸出”結(jié)果將觸發(fā)配套工具的設(shè)

計程序。

圖1 個性化匹配骨植入物的設(shè)計程序

策劃步驟主要包括參與人員資質(zhì)核驗、策劃立項論證、手術(shù)方案規(guī)劃設(shè)計驗證要求、產(chǎn)品確認(rèn)要求等；輸入步驟主要包括影像學(xué)輸入、患骨三維重建、骨植入物設(shè)計與分析（包括硬/軟組織的固定位置/附著點數(shù)量）等；輸出步驟主要包括產(chǎn)品三維CAD模型、產(chǎn)品使用說明和終產(chǎn)品檢驗要求等；驗證步驟主要包括背對背盲態(tài)設(shè)計交叉復(fù)驗和伴隨樣品的理化性能測試；確認(rèn)步驟主要包括終產(chǎn)品與設(shè)計結(jié)果的吻合性和滅菌確認(rèn)等；修改步驟需明確其觸發(fā)條件和修改工作內(nèi)容等；更改步驟主要包括臨床隨訪記錄、更改建議等；評審步驟需明確評審內(nèi)容和評審方式；記錄與留樣步驟需明確記錄形式和留樣規(guī)定。

各步驟的程序文件應(yīng)明確該工作的觸發(fā)條件、必經(jīng)步驟及結(jié)束條件，以及與相鄰方面的銜接過渡，并建立流程圖（見本導(dǎo)則各附件）。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計程序

個性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計程序如圖2所示，其設(shè)計程序由骨植入物的輸出結(jié)果啟動，包括策劃、輸入、輸出、驗證和確認(rèn)五個主要步驟；在驗證不滿足要求的情況下，觸發(fā)修改工作；根據(jù)前序已完成手術(shù)患者的臨床隨訪結(jié)果，對后續(xù)的實施病例的產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計更改；設(shè)計程序的所有步驟都在評審監(jiān)督下開展；所有流程都需進(jìn)行記錄與留樣。各步驟工作內(nèi)容與骨植入物設(shè)計程序類似，各步驟的程序文件應(yīng)明確該工作的觸發(fā)條件、必經(jīng)步驟及結(jié)束條件，以及與相鄰方面的銜接過渡，并建立流程圖（見本導(dǎo)則各附件）。

圖2 個性化匹配骨植入物配套工具設(shè)計程序

二、策劃

對主持和參與個性化匹配骨植入物及其配套工具設(shè)計制作的醫(yī)工雙方人員的資質(zhì)要求：“醫(yī)”方建議由三甲醫(yī)院中具有正高級職稱的醫(yī)生主持個性化匹配骨植入物及其配套工具的全部流程，該醫(yī)生團(tuán)隊?wèi)?yīng)有運用傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品開展同等病患部位與病情下類似手術(shù)的既往經(jīng)驗；“工”方參與人員需具有個性化匹配骨植入物設(shè)計經(jīng)驗或具有3年以上類似植入術(shù)式的非個性化匹配植入物的設(shè)計與開發(fā)經(jīng)歷。

策劃文件應(yīng)對“醫(yī)”和“工”的工作內(nèi)容傳接過渡做出明示，應(yīng)有針對性的培訓(xùn)及周期性考核計劃，可考慮運用虛構(gòu)的測試模塊，對醫(yī)工的輸入、輸出及評審等能力進(jìn)行模擬測評。

策劃文件的文本內(nèi)容應(yīng)事先確立標(biāo)準(zhǔn)化格式，至少包括依解剖部位細(xì)分的產(chǎn)品設(shè)計立項文件和確認(rèn)文件，立項文件至少包括個性化骨植入物治療的必要性論證、個性化骨植入物治療的可行性論證，并按照YY/T0316設(shè)定風(fēng)險分析和管理計劃。針對每一名病患的每一件產(chǎn)品即為一項個性化匹配項目，故格式化文本應(yīng)覆蓋所有可能的解剖細(xì)分區(qū)域。

（一）個性化匹配骨植入物的策劃

個性化匹配骨植入物的立項論證內(nèi)容需包括個性化骨植入物治療的必要性論證，所擬采用治療方案是否有已注冊的非個性化產(chǎn)品可用，是否通過個性化骨植入物可以顯著提高醫(yī)療效果，應(yīng)當(dāng)通過對比現(xiàn)有非個性化匹配產(chǎn)品與個性化匹配產(chǎn)品的優(yōu)點和局限性來論證個性化匹配設(shè)計的必要性。相較于常規(guī)產(chǎn)品，個性化產(chǎn)品帶有風(fēng)險不確定性，應(yīng)注意避免濫用。

個性化匹配骨植入物的立項論證需包括個性化骨植入物治療的可行性論證，所擬采用的治療方案和個性化骨植入物在材料性能、力學(xué)性能、特征結(jié)構(gòu)的可制造性，明確醫(yī)生可接受功能與工程師可以實現(xiàn)能力和可用資源是否匹配；工程上能否在限定時間內(nèi)提供質(zhì)量合格的個性化產(chǎn)品；個性化產(chǎn)品在價格上患者是否可以承受，等等。

1.醫(yī)方職責(zé)

（1）個性化匹配植入產(chǎn)品的策劃過程中，醫(yī)生以及醫(yī)生所在單位主體應(yīng)該具有具體個性化定制的能力與經(jīng)驗，多數(shù)骨科植入物為永久植入式，因此在策劃個性化匹配產(chǎn)品時，主刀醫(yī)生要對類似治療經(jīng)驗進(jìn)行臨床評價，提出理論依據(jù)，證實擬實施的個性化治療方案的的必要性和可行性。

（2）策劃立項文件中需提出治療目標(biāo)，論述患者的整體情況，目標(biāo)區(qū)域的解剖及生理功能特點，相鄰區(qū)域的解剖、生物力學(xué)參數(shù)，并對可能考慮到的健側(cè)/對側(cè)的因素進(jìn)行充分陳述。在植入物設(shè)計過程中應(yīng)注意，醫(yī)生考慮的綜合問題與工程人員關(guān)注的局部設(shè)計常常存在偏差。

（3）策劃立項文件中應(yīng)提出植入物設(shè)計需要考慮的要求，包含質(zhì)量、性能、材料、尺寸、安裝定位方式等。

（4）策劃立項文件中需明確手術(shù)方案規(guī)劃，特別注意個性化骨植入物與軟組織、硬組織的固定方案。

2.工程師職責(zé)

（1）根據(jù)醫(yī)生需求，為其提供骨植入物材料、植入物設(shè)計、工程分析、制造可行性等方面的支撐，論證個性化骨植入物治療實施的工程可行性；協(xié)助醫(yī)生確定是否能夠在限定時間內(nèi)完成制造并進(jìn)入臨床應(yīng)用；估算成本價格。

（2）與醫(yī)生明確個性化匹配骨植入物設(shè)計的適用范圍，告知現(xiàn)有已注冊的生物醫(yī)用材料和制造工藝在力學(xué)性能、表面粗糙度、制造精度上是否滿足要求；明確骨植入物設(shè)計制造中可能的技術(shù)風(fēng)險及控制措施并告知醫(yī)生。

（3）按照程序流程形成設(shè)計開發(fā)計劃，主要包括設(shè)計實現(xiàn)技術(shù)路線和項目時間節(jié)點。設(shè)計實現(xiàn)技術(shù)路線應(yīng)定義每個設(shè)計階段的驗證、確認(rèn)與設(shè)計轉(zhuǎn)換所必需的活動類別，包括有限元分析、疲勞測試、模擬手術(shù)及構(gòu)件試樣/原型產(chǎn)品的生產(chǎn)等方面的參數(shù)賦值。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）共同論證個性化植入物設(shè)計制作的可行性。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)儲備（包括原材料、終產(chǎn)品性能、工藝水平、使用軟件、設(shè)計能力），確定個性化植入物實施的可行性。

（2）手術(shù)方案交互。對于個性化植入物手術(shù)方案的規(guī)劃，醫(yī)工交互過程中醫(yī)生應(yīng)詳細(xì)充分地告知工程人員手術(shù)規(guī)劃的諸多細(xì)節(jié)問題，防止因常識性理解誤差或?qū)I(yè)性角度差別造成認(rèn)知差異，防止因工程人員未考慮到某些未告知的因素，所設(shè)計植入物在操作過程中出現(xiàn)不合理現(xiàn)象。手術(shù)規(guī)劃應(yīng)明確限定病患影像數(shù)據(jù)獲取到植入物及工具設(shè)計確認(rèn)、設(shè)計確認(rèn)到手術(shù)日之間的時限，具體到自然日，以減少病情變化對設(shè)計有效性的影響。

（3）共同確立設(shè)計實現(xiàn)技術(shù)路線。定義每個設(shè)計階段的驗證、確認(rèn)與設(shè)計轉(zhuǎn)換所必需的活動類別，包括有限元分析、疲勞測試、模擬手術(shù)及構(gòu)件試樣/原型產(chǎn)品的生產(chǎn)等。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的策劃

個性化匹配骨植入物配套工具需起草單獨的立項策劃文件，其必要性應(yīng)結(jié)合個性化匹配骨植入物的策劃文件進(jìn)行論述。

1.醫(yī)方職責(zé)

（1）醫(yī)生應(yīng)在策劃文件中明確個性化配套工具使用的必要性。

（2）個性化配套工具的設(shè)計過程中，醫(yī)生應(yīng)該在與工程人員充分溝通手術(shù)方案及細(xì)節(jié)后，告知工程人員配套工作的具體功能作用，以及輔助工具具體參與的操作環(huán)節(jié)，可能涉及的操作區(qū)域以及操作人員（有時需要護(hù)理人員設(shè)置、組裝等等）。同時，在設(shè)計過程中醫(yī)生要告知工程人員，除了與植入物的匹配，還要考慮使用過程中操作者把持的安全、簡捷、方便、舒適以及可重復(fù)性等。

（3）個性化配套工具的策劃過程中，醫(yī)生以及醫(yī)生所在單位主體應(yīng)該需要具有個性化定制的能力與經(jīng)驗，因此在策劃個性化配套工具時，主刀醫(yī)生要提出理論依據(jù)，并得到工程人員證實該配套工具在設(shè)計及制造過程中的可行性。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的策劃中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的策劃中的醫(yī)工交互內(nèi)容，應(yīng)注意個性化匹配骨植入物特殊的手術(shù)入路，及其對配套工具設(shè)計功能及性能的影響。

三、輸入

（一）個性化匹配骨植入物的輸入

個性化匹配骨植入物的輸入包括病患處影像學(xué)數(shù)據(jù)、植入物三維模型設(shè)計與植入后使用效果分析。

1.醫(yī)方職責(zé)

（1）提供滿足病患處三維重建需求、滿足植入物三維模型設(shè)計精度要求的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)，提供影像采集過程的主要技術(shù)參數(shù)，包括患者體位、掃描層厚、掃描間距等。

（2）根據(jù)診療要求，形成骨植入物的設(shè)計需求文件，提出骨植入物設(shè)計的依據(jù)和設(shè)計準(zhǔn)則，提出骨植入物擬采用的材料的要求及表面粗糙度要求，指出骨植入物在人體內(nèi)的受力情況，每一名個體病患的預(yù)期運動功能、植入時限、恢復(fù)到正常生活的程度（預(yù)期的生活質(zhì)量評分）。

2.工程師職責(zé)

（1）形成設(shè)計輸入文件，應(yīng)至少包含對設(shè)計輸出的技術(shù)參數(shù)及規(guī)范的要求，設(shè)計所需影像數(shù)據(jù)的要求，設(shè)計原始數(shù)據(jù)處理的要求和設(shè)計開發(fā)所需使用的軟件和功能模塊的要求等。其中，對影像數(shù)據(jù)的要求應(yīng)考慮對偽影和噪聲的消除，以及增材制造中階梯效應(yīng)的減少。軟件和功能模塊的要求應(yīng)至少明確所使用的軟件和功能模塊的名稱，版本和定期核查校驗的機制。

（2）根據(jù)醫(yī)生所提供的影像學(xué)數(shù)據(jù)對病患部位進(jìn)行三維重建。需明確原始圖像數(shù)據(jù)的去噪、圖像分割算法，三維及多平面重建算法，三維模型的平滑及簡化方式等。

（3）根據(jù)骨植入物的設(shè)計需求文件和病患處三維模型，設(shè)計個性化匹配骨植入物的三維模型。

（4）根據(jù)病患處三維模型、骨植入物三維模型和骨植入物在人體的受力情況，結(jié)合植入物固定方案，開展有限元分析，初步評估植入物在人體內(nèi)的安全性和有效性，有限元分析的開展及要求參考相關(guān)指導(dǎo)原則，本導(dǎo)則第“十一”部分提示了個性化匹配設(shè)計運用有限元分析時的一些注意事項，以供參考。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）影像輸入和三維重建。個性化匹配設(shè)計很大程度上依賴影像學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、處理，及解剖模型和結(jié)構(gòu)組件模型的三維重建。醫(yī)工雙方在影像學(xué)數(shù)據(jù)輸入和處理中應(yīng)確定原始設(shè)計數(shù)據(jù)來源、確定需重建組織的范圍、重建模型與原始數(shù)據(jù)之間的誤差允許范圍等，對影像采集設(shè)備應(yīng)討論管電流、管電壓、窗寬、窗位等參數(shù)是否能符合數(shù)據(jù)質(zhì)量要求，應(yīng)規(guī)范灰度、對比度等參數(shù)的調(diào)整規(guī)則，應(yīng)預(yù)先設(shè)定圖像處理軟件的圖像層距、像素值、灰度閾值、三維疊加運算方法，規(guī)定主應(yīng)力區(qū)（包括骨斷端內(nèi)固定與近關(guān)節(jié)面區(qū)域）的曲面構(gòu)造設(shè)計、修正的步驟與原則，尤其對鏡像修復(fù)與點云數(shù)據(jù)的補充，盡量減少手動分割。

（2）設(shè)計準(zhǔn)則和依據(jù)。醫(yī)工雙方在個性化匹配骨植入物的設(shè)計與分析中需明確個性化治療的要求，確定替代組織結(jié)構(gòu)的設(shè)計依據(jù)，明確病變組織與替代物的關(guān)系（包括硬組織固定方案、軟組織固定方案等），指出骨植入物擬采用的材料及其力學(xué)性能，明確骨植入物在人體內(nèi)的受力情況并適當(dāng)對其進(jìn)行簡化，明確骨植入物的設(shè)計分析目標(biāo)和（或）安全系數(shù)，明確對骨植入物設(shè)計的安全性和有效性的評價指標(biāo)。軟組織固位孔與螺釘孔在很大程度上影響著假體的負(fù)荷環(huán)境。軟組織固位孔應(yīng)以恢復(fù)假體周圍肌肉、韌帶等合理解剖位置及力學(xué)功能、確保殘留軟組織覆蓋并消除體內(nèi)死腔為目標(biāo)。螺釘固定孔設(shè)計應(yīng)考慮固定釘周圍骨量最大化，及骨所受應(yīng)變的限度。工程設(shè)計需輔助明確孔分布位置、數(shù)量、孔徑、孔間距、邊距，及匹配內(nèi)固定釘?shù)膸缀螀?shù)與空間分布。應(yīng)特別注意由于肌腱、韌帶解剖位置改變對假體主應(yīng)力區(qū)帶來的特殊的剪切、扭轉(zhuǎn)負(fù)荷，還應(yīng)注意植入物-軟/硬組織界面對組織的應(yīng)力屏蔽風(fēng)險。

（3）在預(yù)期用途、功能性能相對類似的個性化匹配產(chǎn)品集群內(nèi)，會產(chǎn)生序貫累積的設(shè)計信息，所以在輸入信息的格式化文本中，應(yīng)體現(xiàn)前序產(chǎn)品的關(guān)鍵設(shè)計信息，尤其是實體主應(yīng)力區(qū)、多孔骨結(jié)合區(qū)等共性設(shè)計區(qū)域。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的輸入

個性化匹配骨植入物配套工具的輸入包括病患處三維模型、骨植入物三維重建模型和手術(shù)規(guī)劃方案。

1.醫(yī)方職責(zé)

（1）醫(yī)生要詳細(xì)介紹患者基本特點，告知手術(shù)的詳細(xì)操作流程，通過文件明確配套工具的使用原理、使用方式和擬采用的材料。

（2）醫(yī)生要明確手術(shù)時限、手術(shù)條件、手術(shù)中擬切除及矯治的范圍。

2.工程師職責(zé)

（1）根據(jù)已設(shè)計輸出的骨植入物三維模型、病患處三維模型和配套工具的使用方法，設(shè)計個性化匹配骨植入物配套工具的三維模型。

（2）涉及手術(shù)規(guī)劃的軟件及功能模塊應(yīng)獲得產(chǎn)品注冊證。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）設(shè)計準(zhǔn)則和依據(jù)：醫(yī)工雙方在個性化匹配骨植入物配套工具的設(shè)計中需首先明確對應(yīng)的個性化匹配手術(shù)規(guī)劃流程，手術(shù)過程中截骨、骨填充、植入物植入等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并將其轉(zhuǎn)換為配套工具的解剖定位、測量標(biāo)記和截骨區(qū)域測控組件的設(shè)計準(zhǔn)則。

（2）臨床截骨矯形等手術(shù)規(guī)劃與植入物的骨結(jié)合區(qū)、解剖匹配區(qū)與主應(yīng)力區(qū)，及相應(yīng)軟組織固位孔及螺釘固定孔的設(shè)計，有極大關(guān)聯(lián)。截骨、骨填充、植入物置入的需求，應(yīng)轉(zhuǎn)化為對配套工具的病患解剖定位、測量標(biāo)記和截骨區(qū)域測控組件的設(shè)計輸入。配套工具并不僅指術(shù)中使用工具，還包括模擬手術(shù)過程、驗證術(shù)中工具可用性和植入物適配性的病患解剖結(jié)構(gòu)實物模型。

（3）病患術(shù)前術(shù)后的運動態(tài)與運動功能評估，是個性化匹配手術(shù)規(guī)劃的重要內(nèi)容，醫(yī)學(xué)方面與工程方面應(yīng)合作完成評估表，并明確評估內(nèi)容與植入物和工具設(shè)計參數(shù)、圍手術(shù)期康復(fù)護(hù)理的關(guān)聯(lián)。

四、輸出

個性化匹配設(shè)計的骨植入物和配套工具的輸出包括設(shè)計所使用的醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)、重建的病患部位三維模型、終產(chǎn)品的三維CAD模型（應(yīng)使用通用三維模型格式，例如IGES、STEP、STL等）和產(chǎn)品使用說明。

個性化匹配設(shè)計的輸出還包括每件產(chǎn)品的使用說明，說明中需明確產(chǎn)品的設(shè)計原則、設(shè)計步驟、輸入環(huán)節(jié)中的設(shè)計要點、設(shè)計分析報告、產(chǎn)品接受準(zhǔn)則和檢驗規(guī)則、產(chǎn)品使用方式等。

（一）個性化匹配骨植入物的輸出

個性化匹配骨植入物的輸出包含重建的病患部位三維模型、終產(chǎn)品的三維CAD模型（應(yīng)使用通用三維模型格式，例如IGES、STEP、STL等）、產(chǎn)品使用說明。

1.醫(yī)方職責(zé)

醫(yī)生應(yīng)在工程人員的幫助下反復(fù)觀察評估CAD文件，并告知工程人員重要的核心細(xì)節(jié)的檢驗要求。醫(yī)生應(yīng)明確產(chǎn)品后期的使用。

2.工程師職責(zé)

（1）按照程序流程形成設(shè)計輸出文件，至少應(yīng)包含設(shè)計模型文件，工程圖紙，質(zhì)量核心參數(shù)清單，加工工藝流程，生產(chǎn)檢驗規(guī)范和產(chǎn)品使用說明等。

（2）設(shè)計模型文件，工程圖紙應(yīng)至少包含設(shè)計版本，審核人簽字確認(rèn)和設(shè)計日期等信息，確保設(shè)計過程可追溯性。

（3）質(zhì)量核心參數(shù)清單應(yīng)明確所有與終產(chǎn)品質(zhì)量和使用相關(guān)的參數(shù)，并明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。

（4）加工工藝流程應(yīng)該至少包含加工工藝細(xì)節(jié)，明確多孔結(jié)構(gòu)的清洗驗證、殘余應(yīng)力的后處理、表面改性等特殊工序，明確各加工工序之間的銜接。

（5）每件個性化匹配產(chǎn)品均應(yīng)有獨特使用說明，明確使用邊界，包括截骨位置與個性化匹配產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的幾何尺寸。螺釘?shù)葰埓婀墙M織中內(nèi)固定物的空間位置應(yīng)有形象的描述圖（坐標(biāo)系及坐標(biāo)值），明確骨結(jié)合區(qū)骨小梁多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、通孔率，明確軟組織非附著區(qū)的表面粗糙度。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）雙方共同進(jìn)行植入物CAD文件的檢查。

（2）核心質(zhì)控參數(shù)：確定與終產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的質(zhì)控參數(shù)，明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。一定解剖區(qū)域的產(chǎn)品應(yīng)形成統(tǒng)一的設(shè)計規(guī)范，應(yīng)明確該類個體化匹配產(chǎn)品的設(shè)計原則、設(shè)計步驟、輸入環(huán)節(jié)中設(shè)計要點細(xì)節(jié)、產(chǎn)品接受準(zhǔn)則及相應(yīng)的檢驗規(guī)則。

（3）產(chǎn)品使用說明：明確使用邊界，包括截骨位置與個性化匹配植入物結(jié)構(gòu)的幾何尺寸。螺釘?shù)葰埓婀墙M織中內(nèi)固定物的空間位置應(yīng)有形象的描述圖（坐標(biāo)系及坐標(biāo)值），明確骨結(jié)合區(qū)骨小梁多孔結(jié)構(gòu)的孔徑、孔隙率、通孔率，明確解剖匹配填充區(qū)的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)單元的三維點坐標(biāo)。為適應(yīng)術(shù)中截骨及固定的可能變化，應(yīng)有一定尺寸梯度范圍內(nèi)的多個規(guī)格的備件。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的輸出

個性化匹配骨植入物配套工具的輸出包括終產(chǎn)品的三維CAD模型和產(chǎn)品使用說明。

1.醫(yī)方職責(zé)

醫(yī)生應(yīng)在工程人員的幫助下反復(fù)觀察評估配套工具的CAD文件，并在數(shù)字三維模型上進(jìn)行操作驗證。針對產(chǎn)品配套工具后期的使用要點，醫(yī)生要做出清晰明確的說明。

2.工程師職責(zé)

（1）按照程序流程形成設(shè)計輸出文件，至少應(yīng)包含設(shè)計模型文件，工程圖紙，質(zhì)量核心參數(shù)清單，加工工藝流程，生產(chǎn)檢驗規(guī)范和產(chǎn)品使用說明等。

（2）設(shè)計模型文件，工程圖紙應(yīng)至少包含設(shè)計版本，審核人簽字確認(rèn)和設(shè)計日期等信息，確保設(shè)計過程可追溯性。

（3）質(zhì)量核心參數(shù)清單應(yīng)明確所有與終產(chǎn)品質(zhì)量和使用相關(guān)的參數(shù)，并明確參數(shù)的接受標(biāo)準(zhǔn)。

（4）加工工藝流程應(yīng)該至少包含加工工藝細(xì)節(jié)。

（5）每件個性化匹配工具均應(yīng)有獨特使用說明，明確使用邊界，包括截骨位置與配套工具的幾何尺寸。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的輸出中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

五、評審

個性化匹配產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的各階段均需要醫(yī)生與工程師的系統(tǒng)評審并構(gòu)建決策樹，主要集中在輸入輸出驗證確認(rèn)階段。評審記錄應(yīng)該有模板化格式，記錄所有階段的評審過程與結(jié)果，包括每一輪評審發(fā)現(xiàn)的問題、整改措施、修正結(jié)果，對產(chǎn)品設(shè)計規(guī)范的調(diào)整與改進(jìn)。

（一）個性化匹配骨植入物的評審

個性化匹配骨植入物的評審主要包括：影像學(xué)數(shù)據(jù)的正確性、病患部位三維模型的準(zhǔn)確性和細(xì)化程度、植入物設(shè)計是否達(dá)到預(yù)期要求、手術(shù)規(guī)劃與配套工具的匹配性等，并確保各項輸入輸出都可被驗證或確認(rèn)。特別注意對必要時所進(jìn)行的設(shè)計修改的評審。

1.醫(yī)方職責(zé)

評審過程中醫(yī)生需要關(guān)注的核心問題是輸入輸出全過程中目標(biāo)患者的準(zhǔn)確無誤，患者影像數(shù)據(jù)獲取的正確性、臨床診斷與影像診斷的一致性；輸出三維模型的準(zhǔn)確性（病患部位病理模型的細(xì)化程度與準(zhǔn)確性），以及植入物與臨床預(yù)期要求的符合程度。

2.工程師職責(zé)

評審過程中工程師需要關(guān)注的核心問題是輸入輸出全過程中圖像分割重建、模型構(gòu)建、鏡像擬合重建設(shè)計的合理性、植入物各功能區(qū)的力學(xué)劃分合理性，等等。工程師必要時應(yīng)提出設(shè)計修改建議，應(yīng)對設(shè)計更改做出可行性判定，確保各項輸入均可最終被驗證或確認(rèn)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

按照程序流程，嚴(yán)格對個性化匹配骨植入物的各個設(shè)計階段的設(shè)計結(jié)果進(jìn)行審評，應(yīng)該共同制定評審記錄的模板化格式，記錄所有以上方面的評審過程與結(jié)果，包括每一輪評審發(fā)現(xiàn)的問題、整改措施、修正結(jié)果，尤其對產(chǎn)品設(shè)計規(guī)范的調(diào)整與改進(jìn)。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的評審

個性化匹配骨植入物配套工具的評審應(yīng)主要關(guān)注手術(shù)規(guī)劃與配套工具的匹配性、植入物與3D病理模型的匹配性。

1.醫(yī)方職責(zé)

評審工具與植入物的匹配程度以及工具在手術(shù)操作中的實際情況，醫(yī)生在術(shù)前要明確驗證，尤其是配套工具與植入物的功能匹配至關(guān)重要。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的評審中的工程師職責(zé)，各類軟件的合理運用、算法的建立與調(diào)整、力學(xué)區(qū)域的劃分，以及工藝實現(xiàn)的可行性，都需要工程師評審。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的評審中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

六、驗證

不同于批量化重復(fù)生產(chǎn)的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，個性化匹配骨植入物及配套工具的驗證包含了對“個性化加工制造”的驗證，故醫(yī)生必須參與其中，需對每一件個性化匹配骨植入物及其配套工具的設(shè)計分別進(jìn)行。因而，個性化匹配骨植入物的驗證包含了“確保其在服役過程中能夠安全、有效地替代缺損部位的功能”的目的，對其驗證包括設(shè)計開發(fā)評價、伴隨樣品的理化性能測試、產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試等；配套工具的驗證需保證其在手術(shù)過程中能夠準(zhǔn)確實現(xiàn)對截骨等關(guān)鍵步驟的輔助定位，其驗證主要通過對輔助工具的使用模擬和手術(shù)方案驗證。

（一）個性化匹配骨植入物的驗證

骨植入物的驗證包括以背對背盲態(tài)設(shè)計交叉復(fù)驗為主的設(shè)計開發(fā)評價、伴隨樣品的理化性能測試、產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試和手術(shù)方案驗證。

1.醫(yī)方職責(zé)

（1）植入物驗證過程中主導(dǎo)個性化設(shè)計的醫(yī)師應(yīng)當(dāng)主動、充分、詳細(xì)介紹個性化產(chǎn)品的目標(biāo)、特性、功能以及可能存在的不足，以供同行及上級醫(yī)生更有效地復(fù)驗。

（2）通過進(jìn)行臨床醫(yī)師之間的背對背盲態(tài)設(shè)計交叉復(fù)驗，以調(diào)整和細(xì)化設(shè)計規(guī)范，減少醫(yī)師因素造成的個體內(nèi)差異。除主刀醫(yī)師，還應(yīng)引入另一名同資質(zhì)醫(yī)師進(jìn)行交叉設(shè)計，差異過大時引入第三名醫(yī)師，直至差異局限于預(yù)定范圍內(nèi)。鑒于滿足特定資質(zhì)的臨床醫(yī)師資源有限，定制醫(yī)師可能來自于不同醫(yī)療機構(gòu)。因此，交叉設(shè)計驗證時即應(yīng)充分運用“多中心”概念，即復(fù)驗者可盲態(tài)來源于其它醫(yī)療機構(gòu)，以更好地明確并控制醫(yī)師因素造成的個體內(nèi)差異。無論是多中心形成的個體內(nèi)差異度，還是個體間差異度，都是臨床“確認(rèn)”時基線風(fēng)險分析的基礎(chǔ)。

（3）驗證文件應(yīng)明確差異限度、交叉復(fù)驗時限，并規(guī)定交叉復(fù)驗的揭盲程序。對復(fù)驗出的差異度，應(yīng)歸入歷史文檔并采取技術(shù)手段防止修改。應(yīng)統(tǒng)計交叉復(fù)驗的結(jié)果，并迭代累積相近病患與產(chǎn)品，明確個體間設(shè)計差異度，后續(xù)的設(shè)計開發(fā)“確認(rèn)”與此相關(guān)。

（4）使用3D打印病理制件模擬手術(shù)方案，確保植入物與患處軟硬組織的匹配。臨床影像信息的重復(fù)采集與對比，也是對設(shè)計模型評價的驗證過程。醫(yī)師將對解剖學(xué)及產(chǎn)品預(yù)期作用進(jìn)行評估，驗證文件應(yīng)限定評估量表，明確量化指標(biāo)。

2.工程師職責(zé)

（1）伴隨樣品的理化性能測試：由于個性化匹配植入物獨一無二的特點，對終產(chǎn)品進(jìn)行直接的物理化學(xué)測試在實踐中的可行性不高，可通過對伴隨樣件的理化性能測試，與輸入步驟中的有限元分析結(jié)果做對比，實現(xiàn)對個性化匹配植入物的安全性的驗證，相關(guān)要求可參考《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊資料技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第48號）。每項測試應(yīng)明確抽樣量的確定方法，以保證驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。有限元分析也是力學(xué)測試驗證的重要工具，也可參考第“十一”部分所提示的個性化匹配設(shè)計開發(fā)運用有限元分析時的一些注意事項。

（2）產(chǎn)品生物力學(xué)性能測試：模擬骨植入物在人體的使用環(huán)境，建立相應(yīng)的測試工裝，對骨植入物的力學(xué)性能進(jìn)行測試。若骨植入物中存在多孔的骨結(jié)合區(qū)，需單獨對多孔區(qū)域的力學(xué)性能進(jìn)行測試，并進(jìn)行骨及血管長入的動物實驗，以支持骨傳導(dǎo)與骨整合作用。鑒于病損匹配的時效要求，這些驗證測試均需建立在對既往測試數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，而不宜每件均開展新的。驗證文件應(yīng)細(xì)化觸發(fā)新試驗的條件。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）伴隨樣品的理化性能測試：雙方共同確定產(chǎn)品理化性能測試的觸發(fā)條件、產(chǎn)品理化性能的測試內(nèi)容，測試方法和測試接受條件。

（2）明確對產(chǎn)品的力學(xué)性能進(jìn)行新測試或開展動物試驗的觸發(fā)條件，動物建模應(yīng)結(jié)合解剖部位的病理和生理特點，應(yīng)關(guān)注離體骨小梁結(jié)構(gòu)的力學(xué)驗證，尤其是骨結(jié)合區(qū)。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的驗證

通過對病患解剖結(jié)構(gòu)三維重建模型的實際操作，驗證配套工具的可用性。

1.醫(yī)方職責(zé)

一般應(yīng)使用3D打印病理解剖制件模擬手術(shù)方案，確保配套工具的可用性。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的驗證中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的驗證中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

七、確認(rèn)

個體化匹配產(chǎn)品僅用于某一特定病患，應(yīng)關(guān)注臨床確認(rèn)的抽樣統(tǒng)計、代表產(chǎn)品選擇、臨床評價產(chǎn)品與放行產(chǎn)品的區(qū)分。其設(shè)計確認(rèn)重度依賴既有類似病例所累積的治療數(shù)據(jù)、仿真臺架模型及動物模型力學(xué)性能測試，而基本上無法在使用前完成大規(guī)模臨床研究。確認(rèn)工作應(yīng)有更靈活、更嚴(yán)謹(jǐn)并動態(tài)調(diào)整的臨床確認(rèn)方法，將統(tǒng)計學(xué)控制貫穿于全生命周期的確認(rèn)證據(jù)，且應(yīng)基于相近生物力學(xué)功能的、同類個體化匹配產(chǎn)品系列的迭代數(shù)據(jù)。

（一）個性化匹配骨植入物的確認(rèn)

針對骨植入物的功能適配性和解剖匹配性，由主刀醫(yī)生完成術(shù)前確認(rèn)。預(yù)先設(shè)定確認(rèn)的內(nèi)容與參數(shù)，植入物的確認(rèn)圍繞臨床預(yù)期用途展開，并延伸至產(chǎn)品上市后，開展主動的、有計劃的上市后臨床研究。醫(yī)工雙方需按照既定程序，依據(jù)前序產(chǎn)品評價指標(biāo)的累積匯總數(shù)據(jù)趨勢，持續(xù)改進(jìn)后續(xù)個性化匹配骨植入物的設(shè)計。個性化匹配產(chǎn)品常帶有監(jiān)管部門的上市后要求，故設(shè)計開發(fā)確認(rèn)文件中應(yīng)對其進(jìn)行標(biāo)識并設(shè)定執(zhí)行細(xì)則。上市注冊前的臨床確認(rèn)工作應(yīng)符合附帶條件批準(zhǔn)的法規(guī)和技術(shù)規(guī)章，并轉(zhuǎn)化為與所研發(fā)個性化匹配產(chǎn)品相關(guān)的內(nèi)容與參數(shù)，制定階段性臨床研究方案，設(shè)定期中分析節(jié)點及可接受的統(tǒng)計學(xué)特征。

1.醫(yī)方職責(zé)

確認(rèn)環(huán)節(jié)中，主刀醫(yī)師首先要確認(rèn)植入外觀、形狀以及多孔等功能結(jié)構(gòu)與設(shè)計內(nèi)容和參數(shù)的吻合情況，同時要再次確認(rèn)關(guān)鍵部位的可靠性與安全性，對于使用過程中的關(guān)鍵部位要反復(fù)確認(rèn)并在模型上進(jìn)行再次確認(rèn)。

2.工程師職責(zé)

（1）按照程序流程對設(shè)計過程、生產(chǎn)過程和審評過程的內(nèi)容進(jìn)行確認(rèn)。

（2）應(yīng)對產(chǎn)品設(shè)計輸出進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)，需格外注意滅菌確認(rèn)，對非批量化生產(chǎn)，不建議采取參數(shù)放行。設(shè)計開發(fā)體系文件必須對可能出現(xiàn)的各種定制產(chǎn)品的生物負(fù)載限度做出預(yù)判，并對相應(yīng)的滅菌過程與結(jié)果進(jìn)行傳統(tǒng)放行確認(rèn)和詳細(xì)記錄，尤其針對網(wǎng)格或多孔結(jié)構(gòu)等表面積較大的部分，明確開展新的滅菌確認(rèn)的觸發(fā)條件。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）雙方共同確認(rèn)植入物產(chǎn)品與設(shè)計模型的吻合情況，確認(rèn)關(guān)鍵部位設(shè)計的可靠性和安全性；

（2）滅菌確認(rèn)：對植入物產(chǎn)品的滅菌過程和結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)和記錄，針對有多孔結(jié)構(gòu)的部分，明確開展新的滅菌確認(rèn)的觸發(fā)條件。

（3）生物統(tǒng)計師應(yīng)與臨床醫(yī)師預(yù)先制定長期臨床研究計劃與統(tǒng)計分析計劃（包括數(shù)據(jù)統(tǒng)計步長/周期），將上市后不良事件監(jiān)控及被動追溯，升級為主動的、有計劃的上市后臨床研究。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的確認(rèn)

由主刀醫(yī)生完成配套工具的術(shù)前確認(rèn)，預(yù)先設(shè)定確認(rèn)的內(nèi)容與參數(shù)，配套工具的確認(rèn)圍繞手術(shù)規(guī)劃展開。醫(yī)工雙方需按照既定程序，依據(jù)前序產(chǎn)品評價指標(biāo)的累積匯總數(shù)據(jù)趨勢（如手術(shù)步驟與特殊入路的經(jīng)驗/教訓(xùn)），持續(xù)改進(jìn)后續(xù)個性化匹配配套工具的設(shè)計。

1.醫(yī)方職責(zé)

確認(rèn)環(huán)節(jié)中主刀醫(yī)師首先要確認(rèn)工具與植入物的匹配情況及其安全性。同時，要確認(rèn)操作使用過程中的安全（核心，包括醫(yī)護(hù)與患者）、簡捷（手術(shù)輔助醫(yī)護(hù)可能對個性化輔助工作不夠熟悉，因此設(shè)計的手術(shù)步驟不能過于復(fù)雜）、方便（個性化手術(shù)往往有其特殊之處，因此輔助工具要方便操作）、舒適以及可重復(fù)等。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的確認(rèn)中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的確認(rèn)中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

八、修改

個性化匹配產(chǎn)品應(yīng)確定何種情況下需進(jìn)行設(shè)計修改，確定設(shè)計修改工作涉及的設(shè)計流程，設(shè)計修改結(jié)果的驗證和確認(rèn)指標(biāo)。

（一）個性化匹配骨植入物的設(shè)計修改

確定在何種情況下需要對骨植入物進(jìn)行設(shè)計修改，并明確設(shè)計修改結(jié)果的確認(rèn)復(fù)驗的控制指標(biāo)，雙方需對設(shè)計修改過程中可能發(fā)生的可能發(fā)生的力學(xué)性能的改變以及對功能微結(jié)構(gòu)的影響進(jìn)行評估。

1.醫(yī)方職責(zé)

如涉及到設(shè)計修改環(huán)節(jié)，醫(yī)生需要在轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)結(jié)束后對植入再次進(jìn)行確認(rèn)復(fù)驗，同時要征詢工程人員在轉(zhuǎn)化過程中可能發(fā)生的力學(xué)性能的改變以及對功能微結(jié)構(gòu)的影響。

2.工程師職責(zé)

（1）應(yīng)明確因為設(shè)計修改而需要重新進(jìn)行的設(shè)計、生產(chǎn)驗證/確認(rèn)工作。

（2）針對需要重新開展的工作，嚴(yán)格按照前述相應(yīng)的流程和要求展開工作。特別注意要對加工制造過程的可行性進(jìn)行驗證，確保加工制造過程穩(wěn)定、受控。

（3）應(yīng)按照質(zhì)量體系的要求對文件進(jìn)行歸檔處理，確保工作的可追溯性。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）確定植入物設(shè)計修改后終產(chǎn)品的接受指標(biāo)，包括產(chǎn)品的制造精度、力學(xué)性能、表面改性要求、殘余粉末清洗、滅菌要求等。

（2）設(shè)計修改過程應(yīng)按照質(zhì)量體系要求對文件進(jìn)行歸檔，確?？勺匪菪?。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的設(shè)計修改

確定配套工具設(shè)計修改工作的觸發(fā)條件，明確設(shè)計修改結(jié)果的確認(rèn)復(fù)驗的指標(biāo)。

1.醫(yī)方職責(zé)

醫(yī)生對配套工具的設(shè)計修改仍是關(guān)注設(shè)計修改后與植入物的匹配，以及使用過程中的性能。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的設(shè)計修改中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的設(shè)計修改中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

九、更改

每一例產(chǎn)品的設(shè)計都要經(jīng)歷前述的設(shè)計開發(fā)評審、驗證和確認(rèn)的流程。若新產(chǎn)品相較于前序產(chǎn)品，主要功能、軟硬組織固定方式的設(shè)計發(fā)生改變，或臨床評價指標(biāo)的累積數(shù)據(jù)趨勢突破了預(yù)設(shè)可接受限，應(yīng)重新分析前序已植入或已使用產(chǎn)品的風(fēng)險，增加對前序病患的隨訪時點、隨訪內(nèi)容、預(yù)防性的干預(yù)措施、再干預(yù)治療，并將相關(guān)經(jīng)驗納入后續(xù)新產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)。

（一）個性化匹配骨植入物的更改

1.醫(yī)方職責(zé)

在個性化設(shè)計植入的應(yīng)用隨訪過程中醫(yī)生應(yīng)適時與工程人員溝通交流前序植入物的應(yīng)用隨訪情況，并將臨床隨訪數(shù)據(jù)應(yīng)用于后續(xù)開發(fā)設(shè)計的改進(jìn)工作中。因個性化設(shè)計的臨床數(shù)據(jù)量有限，更需要臨床隨訪數(shù)據(jù)的反饋來提高植入物的精確度。

2.工程師職責(zé)

（1）應(yīng)根據(jù)風(fēng)險再評估的結(jié)果，確定因為變更而需要重新進(jìn)行的設(shè)計、生產(chǎn)驗證/確認(rèn)工作。

（2）針對需要重新開展的工作，嚴(yán)格按照前述相應(yīng)的流程和要求展開工作。特別注意要對加工制造過程的可行性進(jìn)行驗證，確保加工制造過程穩(wěn)定、受控。

（3）應(yīng)按照質(zhì)量體系的要求對文件進(jìn)行歸檔處理，確保工作的可追溯性。

（4）企業(yè)應(yīng)設(shè)定風(fēng)險再評價的程序與具體分析要點，并對再評價結(jié)果與采取的應(yīng)對措施及影響結(jié)果進(jìn)行記錄，應(yīng)將對歷史病例的術(shù)后再干預(yù)列入臨床確認(rèn)方案中。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）雙方根據(jù)隨訪過程中存在的問題進(jìn)行溝通，將隨訪問題及數(shù)據(jù)用于后續(xù)開發(fā)設(shè)計的改進(jìn)工作中。

（2）確保對隨訪中發(fā)現(xiàn)的問題及改進(jìn)工作的可追溯性。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的更改

1.醫(yī)方職責(zé)

個性化匹配骨植入物配套工具的更改需要臨床醫(yī)生及時將術(shù)中操作過程中遇到的問題以及配套工具使用體會告知工程人員，不斷提高配套工具的設(shè)計。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的更改中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的更改中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

十、記錄與留樣

按照解剖部位與功能需求（尤其主應(yīng)力區(qū)），將個性化匹配骨植入物劃分為不同的產(chǎn)品族，分別進(jìn)行設(shè)計開發(fā)文檔的記錄和存檔，文件存儲應(yīng)嚴(yán)格按照設(shè)計開發(fā)的時間軸進(jìn)行存儲，避免未經(jīng)授權(quán)的單方面改動。所有改動都不得刪除或掩蓋原存儲內(nèi)容，所有變更過程都應(yīng)留下可復(fù)查軌跡。個體化匹配設(shè)計開發(fā)的數(shù)據(jù)量較大，且可能在醫(yī)工交互過程中，隨病情進(jìn)展而循環(huán)往復(fù)進(jìn)行設(shè)計修改或后續(xù)產(chǎn)品更改，并與臨床長期累積風(fēng)險的評價緊密相關(guān)，故而輸入輸出的數(shù)據(jù)及記錄須確?？勺匪菪?。同時，數(shù)據(jù)擁有者可能是多方和多時空分布的，數(shù)據(jù)的不可篡改性與信息安全性顯得尤為重要，鼓勵運用區(qū)塊鏈等先進(jìn)的分布式數(shù)據(jù)管理技術(shù)。

（一）個性化匹配骨植入物的記錄與留樣

植入物的設(shè)計開發(fā)過程中的原始影像數(shù)據(jù)、三維模型、有限元分析文件、設(shè)計開發(fā)文檔等應(yīng)嚴(yán)格按照時間軸進(jìn)行存儲，任何變更過程都應(yīng)經(jīng)醫(yī)工雙方核實并留下可復(fù)查軌跡。骨植入物的制造過程應(yīng)有相應(yīng)留樣，留樣可為相同完整產(chǎn)品或標(biāo)準(zhǔn)測試樣塊，任何進(jìn)行臺架力學(xué)實驗的完整產(chǎn)品或標(biāo)準(zhǔn)測試樣塊都應(yīng)有同批留樣，禁止事后補制。

1.醫(yī)方職責(zé)

留樣環(huán)節(jié)中醫(yī)生應(yīng)全流程把控，首先從患者的影像學(xué)數(shù)據(jù)的獲取備份以及設(shè)計過程中的所有CAD文件及其衍生數(shù)據(jù)等，包括打印的病理模型和未使用的備選植入物等，均應(yīng)在醫(yī)生參與的過程中留樣保存，如留樣記錄中需醫(yī)生簽字。

2.工程師職責(zé)

（1）實際植入產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)制造中有相應(yīng)留樣，生物力學(xué)及臺架力學(xué)驗證時，無論完整產(chǎn)品還是測試樣塊或原型，均應(yīng)有同批留樣，且不能事后進(jìn)行補制。

（2）設(shè)計開發(fā)確認(rèn)過程中所有階段性統(tǒng)計分析結(jié)果，都應(yīng)及時準(zhǔn)確地記錄于臨床確認(rèn)文檔。

（3）應(yīng)嚴(yán)格按照質(zhì)量體系的要求對設(shè)計形成的文件進(jìn)行管理，并采用諸如區(qū)塊鏈等分布式數(shù)據(jù)管理技術(shù)，確保數(shù)據(jù)不可篡改性與信息安全性

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

（1）雙方共同對設(shè)計過程中確定植入物制造過程中原始影像數(shù)據(jù)、三維模型、有限元分析文件、設(shè)計開發(fā)文檔等的變更進(jìn)行核實。

（2）雙方共同確定留樣形式與留樣數(shù)目。

（3）所有階段性統(tǒng)計分析結(jié)果，都應(yīng)及時準(zhǔn)確地記錄于臨床確認(rèn)文檔，并確保醫(yī)師、工程師、康復(fù)師、護(hù)師及統(tǒng)計師簽字確認(rèn)。

（二）個性化匹配骨植入物配套工具的記錄與留樣

配套工具的設(shè)計開發(fā)過程中使用的植入物和病患組織三維模型、設(shè)計開發(fā)文檔等應(yīng)嚴(yán)格按照時間軸進(jìn)行存儲，任何變更過程都應(yīng)經(jīng)醫(yī)工雙方核實并留下可復(fù)查軌跡。

1.醫(yī)方職責(zé)

每次個性化手術(shù)結(jié)束后配套工具應(yīng)與未使用植入物等同時留樣保存。

2.工程師職責(zé)

參照個性化匹配骨植入物的記錄與留樣中的工程師職責(zé)。

3.醫(yī)工交互內(nèi)容

參照個性化匹配骨植入物的記錄與留樣中的醫(yī)工交互內(nèi)容。

十一、個體化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)有限元分析注意事項

有限元分析是在設(shè)計開發(fā)中評估植入物在人體內(nèi)的安全性和有效性的重要工具，對于個性化匹配骨植入物的有限元分析工作的開展，應(yīng)參考以下內(nèi)容：

1.明確有限元分析的對象、目的及分析結(jié)果的評價指標(biāo)。

2.明確開展有限元分析所使用的軟件系統(tǒng)。

3.描述有限元模型的建立依據(jù)，需明確指出所建立的有限元模型與實際骨植入物設(shè)計模型及其預(yù)期使用環(huán)境在關(guān)鍵要素上的一致性和差異。以上關(guān)鍵要素包括骨骼的幾何模型、植入物幾何模型以及有限元模型中的載荷、邊界條件、材料屬性、裝配關(guān)系與接觸定義。鑒于結(jié)構(gòu)形態(tài)及功能差異，理論上每個病患每次定制設(shè)計的產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行單獨的有限元分析計算。若結(jié)構(gòu)形態(tài)按解剖部位與產(chǎn)品功能區(qū)進(jìn)行了足夠細(xì)分，可以設(shè)定計算邊界，簡化一定設(shè)計范圍內(nèi)不同產(chǎn)品之間的迭代計算。

4.個性化匹配植入物的有限元建模：

幾何模型：應(yīng)指出有限元分析所使用的骨及植入物的幾何模型與原始設(shè)計模型之間的差異及其原因；

材料屬性：應(yīng)明確植入物材料性能及其來源，若植入物為非均質(zhì)材料或包含多孔部分，需提供詳細(xì)的各部位材料力學(xué)性能及其獲取方式。隨著功能區(qū)劃分的不同，骨填充區(qū)和骨結(jié)合區(qū)的多孔結(jié)構(gòu)力學(xué)性能參數(shù)、主應(yīng)力區(qū)表面處理對材料力學(xué)性能的影響，都會影響有限元分析的建模，包括軟組織力學(xué)參數(shù)設(shè)定，這些都應(yīng)在有限元分析方案中特別界定；

邊界條件：應(yīng)根據(jù)骨植入物及周圍骨在人體內(nèi)的受力及約束情況為有限元模型施加邊界條件，應(yīng)指出邊界條件與實際情況之間的差異及其合理性；

接觸屬性：骨植入物的有限元分析通常包含植入物和周圍組織兩個部分，根據(jù)策劃文件中的植入物固定方案，在有限元模型中確定各個組件間的接觸屬性，并敘述其與植入物固定方案之間的關(guān)聯(lián)；

載荷：根據(jù)植入物的使用環(huán)境，為有限元模型施加載荷，需明確載荷施加的方式及載荷類型、大小，并敘述其與植入物使用環(huán)境的關(guān)聯(lián)。應(yīng)明確植入物或工具最大應(yīng)力的判定方法。在應(yīng)力模型中明確所設(shè)置的受力點、載荷分布，應(yīng)確保能使分析中產(chǎn)品所受應(yīng)力風(fēng)險“大于”所有可能的實際工況加載風(fēng)險。應(yīng)規(guī)定“大于”的程度，明確評估方法和指標(biāo)，至少應(yīng)包括對最大主應(yīng)力、應(yīng)變與位移的分析。模型修正與分析應(yīng)明確靜態(tài)與動態(tài)力學(xué)加載工況。靜態(tài)應(yīng)明確載荷加載點與約束部位，動態(tài)應(yīng)明確步態(tài)、體態(tài)等運動狀態(tài)載荷的變化及施力點；

單元類型和網(wǎng)格尺寸：應(yīng)對模型的網(wǎng)格質(zhì)量進(jìn)行檢查，避免網(wǎng)格劃分的失真；應(yīng)檢查有限元模型的網(wǎng)格的收斂性。通過對同一模型不同網(wǎng)格密度的計算結(jié)果進(jìn)行對比，證明所使用的網(wǎng)格密度的收斂性。如果運用了模型簡化方法，應(yīng)在建模前預(yù)先明確其合理性。網(wǎng)格劃分應(yīng)明確對幾何自由邊和硬點的清理規(guī)則，避免網(wǎng)格劃分的失真。體單元網(wǎng)格質(zhì)量應(yīng)明確尺寸（長寬比、偏斜度、角度、雅可比，等等）和邊界范圍。規(guī)定產(chǎn)品與骨、產(chǎn)品組件間接觸區(qū)域、孔、角、螺紋等局部特征的網(wǎng)格加密方式，網(wǎng)格收斂的應(yīng)力變化限度。對多孔區(qū)與網(wǎng)格區(qū)的精細(xì)劃分，建議運用對實物樣件的X射線顯微CT檢測結(jié)果，保障模型仿真的準(zhǔn)確性，與對孔隙結(jié)構(gòu)缺陷的辨識。

5.有限元模型需經(jīng)過驗證才能證明其有效性，驗證的方式包括常識性判斷、與實際物理實驗結(jié)果對比或與類似產(chǎn)品的研究報告對比等。有限元分析方案應(yīng)根據(jù)計算精度設(shè)置計算時間步長，應(yīng)經(jīng)多次試算和兩種以上方法進(jìn)行結(jié)果評估，規(guī)定網(wǎng)格收斂性與應(yīng)力集中的結(jié)果偏離限度，以及對調(diào)整模型參數(shù)與位移邊界的限定。模型參數(shù)至少應(yīng)包括單元數(shù)量、尺寸、材料屬性。

6.有限元分析的結(jié)果，均應(yīng)經(jīng)所設(shè)計植入物或工具的動靜態(tài)力學(xué)實測驗證，所以應(yīng)規(guī)定測試所需要的樣本量。對耗時較長、可能延誤定制產(chǎn)品及時交付使用的疲勞測試，應(yīng)明確觸發(fā)新的實際測試的條件，應(yīng)明確既往經(jīng)疲勞試驗驗證的有限元分析模型可涵蓋的最大主應(yīng)力、應(yīng)變、位移、邊界條件、應(yīng)力/應(yīng)變分布的范圍。若新的個體化匹配產(chǎn)品設(shè)計突破此范圍，應(yīng)開展新的疲勞試驗。

7.有限元分析的報告應(yīng)按照預(yù)定的格式，按照上述要求敘述建模、驗證過程及其合理性，并根據(jù)預(yù)期評價指標(biāo)對分析結(jié)果進(jìn)行呈現(xiàn)，呈現(xiàn)形式包括整體、組件和骨骼端的應(yīng)力/應(yīng)變分布變化云圖、數(shù)值曲線等。

十二、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第64號）

4.《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號）

5. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》

6. YY/T 0287-2017《醫(yī)療器械  質(zhì)量管理體系  用于法規(guī)的要求》

附錄：1.個性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計的通用流程

2.頜面（上頜、下頜）植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)

0.工交互流程

3.顱（顱面、顱）植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交

0.互流程

4.肩關(guān)節(jié)（肩胛骨、肱骨、鎖骨）植入物及配套工具

0.設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流程（需求到輸入）

5.胸肋骨植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流程

0.（需求到輸入）

6.脊柱植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流程圖

0.（需求到輸入）

7.骨盆植入物（非髖關(guān)節(jié)）及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工

0.交互流程（需求到輸入）

8.膝關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流程

9.髖關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流程

10.足踝關(guān)節(jié)植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工交互流

00.程圖（需求到輸入）

11.四肢創(chuàng)傷內(nèi)固定植入物及配套工具設(shè)計開發(fā)醫(yī)工

00.交互流程圖

附錄1

個性化匹配骨植入物及配套工具設(shè)計的通用流程

附錄2

頜面（上頜、下頜）植入物及配套工具設(shè)計

開發(fā)醫(yī)工交互流程