隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

隱球菌病是一種由隱球菌感染引起的深部真菌病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)。隱球菌屬內(nèi)對(duì)人致病的最主要病原菌是新生隱球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隱球菌（Cryptococcus gattii）。根據(jù)新生隱球菌莢膜多糖成分和生化方面的差異，將新生隱球菌分成2個(gè)變種（新生隱球菌新生變種C.neoformans var.neoformans和新生隱球菌格魯比變種C.neoformans var.grubii），按血清學(xué)分為A、B、C、D和AD型5個(gè)型。其中新生變種為血清D、AD型，歐洲、南美洲流行；格魯比變種為血清A型，全球流行；格特隱球菌為血清B、C型，在熱帶\亞熱帶\溫帶流行；我國(guó)血清型主要為A型。此外，還發(fā)現(xiàn)了新生變種與格魯比變種的雜合體（血清型AD）。隱球菌的基因型包括新生隱球菌的VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B和格特隱球菌的VGI-VGIV。兩種隱球菌的無(wú)性繁殖體均為無(wú)菌絲的單芽孢酵母菌,在體外為無(wú)莢膜或僅有小莢膜，進(jìn)入人體內(nèi)后很快形成厚莢膜，有莢膜的隱球菌菌體直徑明顯增加,致病力明顯增強(qiáng)。隱球菌莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎(chǔ)，并與其毒力、致病性及免疫性密切相關(guān)。隱球菌是一種機(jī)會(huì)感染性真菌，既可侵犯免疫力低下及免疫缺陷人群，也可發(fā)生于免疫正常者，可以感染人體的任何組織和臟器，最常見(jiàn)的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次是肺部和皮膚。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染通常表現(xiàn)為腦膜炎或腦膜腦炎，極少數(shù)表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)局灶性腫塊損害（隱球菌肉芽腫），中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可伴發(fā)肺部或其他播散性感染，但大多數(shù)不伴有其他感染的臨床表現(xiàn)。隱球菌感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的器官和部位，肺和皮膚是常見(jiàn)的兩個(gè)部位。肺是隱球菌感染的主要門(mén)戶，肺隱球菌感染的臨床表現(xiàn)多種多樣，可從無(wú)癥狀的結(jié)節(jié)到嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。皮膚隱球菌感染根據(jù)感染來(lái)源，可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性感染兩種。繼發(fā)性隱球菌感染一般預(yù)示已經(jīng)發(fā)生播散性隱球菌感染，主要來(lái)源于血行播散，提示感染嚴(yán)重。

隱球菌感染的病原學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括隱球菌的微生物學(xué)鑒定，隱球菌病的免疫學(xué)診斷（血清學(xué)實(shí)驗(yàn)），隱球菌的藥物敏感試驗(yàn)和隱球菌病的組織病理學(xué)。其中隱球菌病的免疫學(xué)診斷（血清學(xué)實(shí)驗(yàn)）臨床上常用的為隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)，其方法有乳膠凝集試驗(yàn)（Latex Agglutination test ，LA）、酶聯(lián)免疫分析法（Enzyme Immunoassay ，EIA）及側(cè)向免疫層析法（Lateral Flow Immunoassay ，LFA）等。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)可輔助診斷隱球菌感染，隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性提示隱球菌感染，腦脊液中隱球菌莢膜多糖抗原滴度的高低可提示疾病的嚴(yán)重程度。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)因其簡(jiǎn)單、快速已經(jīng)是目前國(guó)內(nèi)臨床輔助診斷隱球菌感染最常用的方法之一。

本指導(dǎo)原則適用于利用酶聯(lián)免疫法、乳膠凝集試驗(yàn)和側(cè)向免疫層析法等基于抗原抗體反應(yīng)原理，對(duì)來(lái)源于血清和/或血漿和/或全血和/或腦脊液等人體樣本中的隱球菌莢膜多糖抗原進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，可用于隱球菌感染的輔助診斷。如涉及半定量檢測(cè)試劑，或待測(cè)樣本類型為血清、血漿、全血、腦脊液外其他樣本類型（如尿液、肺泡灌洗液），應(yīng)對(duì)半定量或其他樣本類型的性能進(jìn)行研究，并根據(jù)申請(qǐng)的預(yù)期用途設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證?？蛇m量參考本指導(dǎo)原則相關(guān)要求。

本指導(dǎo)原則僅包括對(duì)隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑申報(bào)資料中部分項(xiàng)目的要求，適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《辦法》）、《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料基本要求》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）等相關(guān)法規(guī)和文件的要求。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。其中，需注意以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途

詳述檢測(cè)試劑的預(yù)期用途，包括預(yù)期人群、適用的樣本類型，檢測(cè)結(jié)果的臨床指導(dǎo)意義等。描述隱球菌的生物學(xué)特征、隱球菌感染疾病相關(guān)流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、臨床表現(xiàn)等。說(shuō)明現(xiàn)有的臨床或其他實(shí)驗(yàn)室診斷方法等。

2.同類產(chǎn)品上市情況

應(yīng)著重從技術(shù)方法及預(yù)期用途（包括預(yù)期人群、樣本類型、臨床意義）等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與現(xiàn)行臨床診斷方法，以及目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的主要異同點(diǎn)。

（二）主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（如適用）以及企業(yè)參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)明確原材料的制備原理，簡(jiǎn)述制備過(guò)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其生產(chǎn)工藝必須相對(duì)穩(wěn)定；如主要原材料為外購(gòu)，應(yīng)提供的資料包括：原材料的篩選研究資料、供應(yīng)商選擇的研究資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商出具的主要原材料檢驗(yàn)報(bào)告（質(zhì)量證書(shū)）和入廠檢驗(yàn)報(bào)告等。供應(yīng)商為原材料的生產(chǎn)商，不得隨意更換。

主要原材料的篩選研究資料，應(yīng)包含試驗(yàn)方法、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及分析。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括相應(yīng)試驗(yàn)方法及原材料應(yīng)達(dá)到的客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。人源或其他生物源性原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)包含生物安全指標(biāo)。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原材料進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)合格方可用于生產(chǎn)。

1.   抗體

應(yīng)明確抗體名稱、生物學(xué)來(lái)源、免疫原、供應(yīng)商名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一般包括外觀、蛋白純度、濃度、效價(jià)、分子量、功能性試驗(yàn)）等。

如為自制抗體，還需明確抗體所針對(duì)的抗原表位、免疫原的具體信息，包括天然抗原的來(lái)源、重組或人工合成抗原的序列信息及制備方法。同時(shí)提交抗體制備、篩選、鑒定等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

2.   其他主要原輔料

包括基于酶聯(lián)免疫技術(shù)的固相載體，如酶標(biāo)板、微粒等；基于凝集反應(yīng)的乳膠顆粒等；基于側(cè)向免疫層析技術(shù)的金顆粒、硝酸纖維素膜等。申請(qǐng)人應(yīng)提交上述原材料的選擇依據(jù)及驗(yàn)證資料，明確供應(yīng)商名稱及原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.試劑盒質(zhì)控品（如有）

應(yīng)包括原料來(lái)源、質(zhì)控品制備、陰陽(yáng)性確認(rèn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性兩個(gè)水平。陽(yáng)性質(zhì)控品可選擇標(biāo)準(zhǔn)菌株或經(jīng)鑒定、可溯源的臨床分離株或莢膜多糖抗原。如莢膜多糖抗原為企業(yè)自制，請(qǐng)?jiān)斒鲋苽涞姆椒?。提交質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)，如濃度、純度測(cè)定的方法及結(jié)果。

4.企業(yè)參考品（如適用）

應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)等相關(guān)驗(yàn)證資料。說(shuō)明參考品陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)的方法或試劑（建議采用國(guó)內(nèi)已上市的、臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類試劑）。參考品可采用臨床真實(shí)樣本，亦可采用標(biāo)準(zhǔn)菌株或臨床分離株添加入待測(cè)樣本基質(zhì)的形式制備。企業(yè)參考品的基質(zhì)應(yīng)與待測(cè)樣本相同,需涵蓋所有待測(cè)樣本基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：

4.1陽(yáng)性參考品

陽(yáng)性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同種及不同型別的隱球菌感染樣本。建議包含隱球菌A、B、C、D和AD血清型，或新生隱球菌VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B基因型和格特隱球菌VGI-VGIV基因型。參考品應(yīng)設(shè)置不同濃度水平。

4.2陰性參考品

陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，納入正常臨床樣本、含類風(fēng)濕因子等干擾因素的樣本及其他病原體陽(yáng)性樣本，可選擇多個(gè)病原體標(biāo)準(zhǔn)菌株或臨床分離株，包含常見(jiàn)真菌（見(jiàn)表1）。

4.3檢測(cè)限參考品

可設(shè)置不同滴度的臨床陽(yáng)性樣本或莢膜多糖抗原或臨床陽(yáng)性樣本的系列梯度濃度樣本，樣本基質(zhì)與檢測(cè)樣本一致，其中應(yīng)包含檢測(cè)限水平。

4.4精密度參考品

建議至少包含中陽(yáng)性和弱陽(yáng)性，至少兩個(gè)濃度水平的參考品。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料

1.產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

2.主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

3.膠體金的制備及金顆粒大小確定的研究（如適用）。

4.包被/標(biāo)記工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮，包被/標(biāo)記液量、pH值、濃度、時(shí)間等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.膜干燥工藝的確定，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同干燥條件（時(shí)間、溫度）下的試劑性能及穩(wěn)定性進(jìn)行研究。（如適用）

6.反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

7.反應(yīng)體系中樣品加樣方式及加樣量確定：通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)可用于樣本稀釋的物質(zhì)或處理方法進(jìn)行研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最終選擇的用于樣本稀釋的物質(zhì)或處理方法。

8.顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。（如適用）

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行性能評(píng)估研究。對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體研究目的、實(shí)驗(yàn)方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、使用儀器、試劑規(guī)格、批號(hào)、臨床樣本來(lái)源、研究用樣本性質(zhì)和濃度確定的方法等。

分析性能評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)方法可以參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行。對(duì)于此類產(chǎn)品，性能評(píng)估中所用樣品（除非特別說(shuō)明）可參考上述企業(yè)參考品的制備要求。各項(xiàng)性能評(píng)價(jià)應(yīng)符合以下要求。

1.適用的樣本類型

如果申報(bào)試劑適用于多種樣本類型，應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每個(gè)樣本類型的適用性。對(duì)于可比樣本，可采用同源比對(duì)的方法進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)于不可比樣本，應(yīng)對(duì)每個(gè)樣本類型分別進(jìn)行性能評(píng)估，至少包括精密度、干擾試驗(yàn)、最低檢出限和包容性。此處所述可比樣本，一般指：性能指標(biāo)相同、陽(yáng)性判斷值相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

2.準(zhǔn)確度

申請(qǐng)人可選擇下述兩種方式或兩種方式之一進(jìn)行準(zhǔn)確度研究。

2.1方法學(xué)比對(duì)

采用對(duì)系列樣本檢測(cè)的方式，比較檢測(cè)結(jié)果與臨床診斷結(jié)果或已上市試劑檢測(cè)結(jié)果之間的差異。

樣本應(yīng)選擇預(yù)期人群的樣本，并注意包含不同水平的隱球菌莢膜多糖抗原及隱球菌的不同型別，且包含干擾及交叉樣本。

2.2企業(yè)內(nèi)部參考品檢測(cè)

通過(guò)檢測(cè)企業(yè)內(nèi)部陰、陽(yáng)性參考品，評(píng)價(jià)申報(bào)試劑的檢測(cè)準(zhǔn)確性。

3.最低檢測(cè)限（分析靈敏度）

3.1最低檢測(cè)限的建立

建議采用對(duì)來(lái)自不同型別隱球菌的，已知濃度的莢膜多糖抗原樣本，進(jìn)行系列稀釋后重復(fù)檢測(cè)的方法，確定申報(bào)試劑的檢出限。稀釋時(shí)應(yīng)注意采用待測(cè)樣本類型進(jìn)行稀釋。在上述重復(fù)檢測(cè)過(guò)程中，記錄不同稀釋度/濃度檢出（或陽(yáng)性）的結(jié)果。采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ?，?jì)算申報(bào)試劑在設(shè)定概率下的檢出限，一般在該檢測(cè)濃度下應(yīng)具有95%的可能性檢出。

3.2最低檢測(cè)限的驗(yàn)證

申報(bào)試劑應(yīng)在檢測(cè)限濃度水平對(duì)來(lái)自不同型別隱球菌的隱球菌莢膜多糖抗原的檢出進(jìn)行驗(yàn)證。一般采用對(duì)檢出限濃度水平樣本進(jìn)行至少20次的重復(fù)試驗(yàn)的方法對(duì)檢出限進(jìn)行驗(yàn)證。

4.包容性

應(yīng)證明申報(bào)試劑具有檢出不同型別隱球菌中莢膜多糖抗原的能力。不同型別包括：我國(guó)有報(bào)道的隱球菌感染種類，如新生隱球菌和格特隱球菌的五個(gè)血清型別或基因型為新生隱球菌VNⅠ、Ⅱ、Ⅳ、B和格特隱球菌的VGI-VGIV；其他隱球菌屬，如淺白隱球菌C. albidus、土生隱球菌C. humicola。應(yīng)采用略高于檢出限濃度的各型別樣本進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)研究。該樣本可以為滅活的臨床樣本或標(biāo)準(zhǔn)菌株。

5.分析特異性

5.1交叉反應(yīng)

用于隱球菌莢膜多糖抗原交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類主要考慮以下幾方面：抗原結(jié)構(gòu)具有同源性（如隱球菌在真菌分類學(xué)上的近緣菌）、易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他病原體，具體目錄參見(jiàn)表1。

建議選擇高濃度交叉反應(yīng)物水平進(jìn)行驗(yàn)證，細(xì)菌或者真菌的最低濃度為106 CFU/mL。對(duì)于交叉反應(yīng)中病原體的最低濃度，申請(qǐng)人也可根據(jù)病原體的具體特性規(guī)定相應(yīng)濃度及濃度單位。臨床收集的樣本應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體的來(lái)源、種屬和濃度信息，標(biāo)準(zhǔn)菌株還應(yīng)同時(shí)提供制備方法。

表1 建議進(jìn)行交叉反應(yīng)評(píng)估的病原體類別

5.2干擾物質(zhì)

5.2.1內(nèi)源性及外源性干擾

干擾物質(zhì)包括內(nèi)源性干擾物質(zhì)和外源性藥物。內(nèi)源性干擾物質(zhì)應(yīng)至少包括：血紅蛋白、膽紅素、甘油三酯（血清/血漿/全血適用）、類風(fēng)濕因子、自身抗體等；外源性藥物應(yīng)包含表2中內(nèi)容。

建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（最差條件）對(duì)包含隱球菌莢膜多糖抗原弱陽(yáng)性在內(nèi)的至少兩個(gè)濃度水平的臨床樣本進(jìn)行干擾影響研究。對(duì)于常見(jiàn)藥物干擾試驗(yàn)，建議參照相應(yīng)藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究確定的治療藥物濃度添加相應(yīng)藥物進(jìn)行干擾驗(yàn)證。

表2 用于進(jìn)行干擾研究的外源性藥物

5.2.2抗凝劑的干擾

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿和/或全血樣本，可采用一定數(shù)量血清、血漿、全血同源樣本進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法，或采用回收試驗(yàn)的方法，驗(yàn)證各種抗凝劑的適用性。

6.精密度

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如變異系數(shù)的范圍和顯色強(qiáng)度等。研究資料應(yīng)包括時(shí)間、地點(diǎn)、操作人員、檢測(cè)次數(shù)、所用試劑批次、樣本濃度、適用儀器（如適用）、研究過(guò)程以及結(jié)果分析方法等。應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：

6.1對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證：除申報(bào)試劑本身外，還應(yīng)對(duì)不同時(shí)間、地點(diǎn)、不同儀器（如適用）、操作人員、測(cè)試運(yùn)行間的差異進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

6.2設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期。

6.3應(yīng)采用臨床樣本進(jìn)行精密度研究。

6.4研究樣本應(yīng)至少包括四個(gè)水平，具體要求如下：

6.4.1陰性樣本：不含待測(cè)靶物質(zhì)的樣本，全部為陰性。

6.4.2高值陰性樣本（如C5）：濃度略低于最低檢測(cè)限，陰性率應(yīng)≥95%（n≥20）。

6.4.3臨界陽(yáng)性樣本：陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。

6.4.4中等強(qiáng)度陽(yáng)性樣本：陽(yáng)性檢出率應(yīng)為100%，CV結(jié)果應(yīng)在合理的可接受范圍內(nèi)（如適用）。（n≥20）。

7.鉤狀（HOOK）效應(yīng)

建議采用高濃度的隱球菌莢膜多糖抗原樣本進(jìn)行梯度稀釋后分別檢測(cè)，每個(gè)梯度重復(fù)3至5次，將顯色深度或檢測(cè)值隨濃度升高反而變淺或降低時(shí)的濃度，作為不出現(xiàn)鉤狀效應(yīng)時(shí)隱球菌莢膜多糖抗原最高濃度。

（五）陽(yáng)性判斷值確定資料

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒?，如受試者工作特征曲線（ROC）的分析方式，來(lái)確定合理的陽(yáng)性判斷值。若試驗(yàn)結(jié)果存在灰區(qū)，則應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。試驗(yàn)所用樣本來(lái)源應(yīng)考慮到地域、年齡、職業(yè)、是否接受抗菌治療等因素的影響。如果申報(bào)產(chǎn)品包含不可比的樣本類型，如血清和腦脊液，請(qǐng)分別對(duì)兩種樣本類型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的確定和驗(yàn)證。

申請(qǐng)人應(yīng)提交具體的試驗(yàn)方案、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、研究數(shù)據(jù)等研究資料。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶/開(kāi)封穩(wěn)定性（如涉及）及凍融穩(wěn)定性（如涉及）等研究，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。運(yùn)輸穩(wěn)定性的研究，注意包含詳盡的運(yùn)輸條件描述、運(yùn)輸過(guò)程中的實(shí)時(shí)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，并包含至少一批試劑，運(yùn)輸后至效期的驗(yàn)證資料。

樣本穩(wěn)定性一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲(chǔ)存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗(yàn)證，以確認(rèn)樣本的保存條件及時(shí)限（短期、長(zhǎng)期）。需要冷凍保存的樣本同時(shí)應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床試驗(yàn)的開(kāi)展應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)、文件的要求。臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）要求。

1.樣本類型

對(duì)于樣本類型為腦脊液的產(chǎn)品，其預(yù)期用途一般用于隱球菌性腦膜炎的輔助診斷。

對(duì)于樣本類型為血清的產(chǎn)品，其預(yù)期用途一般用于隱球菌病（包括肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚等隱球菌各部位感染）的輔助診斷。

當(dāng)申報(bào)樣本類型還包括血漿或全血時(shí)，應(yīng)通過(guò)與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較研究或同源樣本比對(duì)的方法確認(rèn)臨床性能。

2.受試人群

對(duì)于腦脊液樣本類型，受試人群應(yīng)為疑似隱球菌性腦膜炎患者，應(yīng)包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。

對(duì)于血清樣本類型，受試人群應(yīng)為疑似隱球菌病患者（包括肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚等各部位疑似隱球菌感染的患者），應(yīng)包括免疫功能正常人群和免疫功能低下人群。

應(yīng)考慮流行病學(xué)特征，納入不同地區(qū)的患者/人群，以驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床性能。

為考察產(chǎn)品的臨床特異性，應(yīng)適當(dāng)納入干擾和易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的樣本。針對(duì)血清樣本類型，建議納入部分類風(fēng)濕因子陽(yáng)性患者樣本、系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者樣本以及毛孢子菌屬感染患者樣本。針對(duì)腦脊液樣本類型，建議納入部分細(xì)菌性腦膜炎（革蘭陽(yáng)性、革蘭陰性分別應(yīng)有納入）患者樣本，結(jié)核性腦膜炎患者樣本，病毒性腦膜炎樣本以及自身免疫性腦炎患者樣本。

臨床試驗(yàn)應(yīng)包含一定數(shù)量的新鮮樣本。凍存樣本和新鮮樣本的檢測(cè)結(jié)果如有差異應(yīng)分別統(tǒng)計(jì)。

3.對(duì)比方法

對(duì)于腦脊液樣本類型，可選擇已上市同類產(chǎn)品或臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法同步比較，驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。

對(duì)于血清樣本類型，可選擇已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)或采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲法同步比較，驗(yàn)證試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能。

對(duì)于肺隱球菌感染的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)包括：組織病理檢查，無(wú)菌部位標(biāo)本病原學(xué)涂片和培養(yǎng)。對(duì)于隱球菌性腦膜炎的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)包括：腦脊液病原學(xué)涂片和培養(yǎng)，腦脊液隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)。

4.樣本量

適當(dāng)?shù)臉颖玖渴潜ＷC申報(bào)產(chǎn)品臨床性能得到準(zhǔn)確評(píng)價(jià)的必要條件。臨床試驗(yàn)樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

4.1 采用已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)研究：隱球菌抗原檢測(cè)試劑為定性檢測(cè)產(chǎn)品，如臨床試驗(yàn)采用申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。

公式中，n為樣本量；Z1-α/2、Z1-β為顯著性水平和把握度的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，P0為評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)，PT為試驗(yàn)用體外診斷試劑評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)期值。

對(duì)于腦脊液樣本，樣本量估算過(guò)程中，建議評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）即隱球菌抗原試劑臨床陰/陽(yáng)性符合率大于95%。

4.2 對(duì)于血清樣本類型，如采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對(duì)研究，建議對(duì)樣本量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)估算，隱球菌性腦膜炎患者樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可采用單組目標(biāo)值法樣本量公式估算最低樣本量。隱球菌性腦膜炎樣本量估算過(guò)程中，建議評(píng)價(jià)指標(biāo)的靈敏度特異度臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）大于95%。

建議納入不少于30例肺隱球菌感染確診病例，并適量納入除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺以外其他部位隱球菌感染患者。

樣本量估算過(guò)程中需要考慮臨床試驗(yàn)中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不應(yīng)高于10%。

臨床試驗(yàn)樣本量除需滿足上述統(tǒng)計(jì)學(xué)估算的最低樣本量要求外，還應(yīng)保證入組病例覆蓋受試者的各種特征。如臨床試驗(yàn)研究有更合理的樣本量估算方式，在說(shuō)明其合理性后亦可采用。

5.試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對(duì)比試劑/方法應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。應(yīng)對(duì)檢測(cè)樣本的類型和數(shù)量提出要求。應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，如評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)，并提出適合的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法。

臨床試驗(yàn)中如有體外診斷試劑與對(duì)比方法檢測(cè)結(jié)果不一致的情況，應(yīng)對(duì)不一致結(jié)果進(jìn)行綜合分析，說(shuō)明是否影響對(duì)產(chǎn)品臨床性能的判定；對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行確認(rèn)，但該確認(rèn)結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計(jì)分析。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于此類定性檢測(cè)試劑與已上市同類產(chǎn)品或參比方法的比較研究試驗(yàn)，常選擇配對(duì)四格（2×2）表或列聯(lián)表的形式總結(jié)試驗(yàn)用體外診斷試劑與對(duì)比試劑/參比方法的檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率以及95%置信區(qū)間，kappa值等指標(biāo)。

對(duì)于血清樣本類型與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比的分析，統(tǒng)計(jì)分析常選擇四格（2×2）表形式對(duì)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算申報(bào)產(chǎn)品臨床靈敏度和特異度及其置信區(qū)間。對(duì)于肺隱球菌感染，隱球菌性腦膜炎和其他類型隱球菌感染患者需進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)文獻(xiàn)，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）的有關(guān)要求，編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求。

隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括：物理性狀、陰/陽(yáng)性參考品符合率、精密度、最低檢測(cè)限等。陽(yáng)性參考品主要考察對(duì)隱球菌莢膜多糖抗原的陽(yáng)性檢出能力，陰性參考品則重點(diǎn)對(duì)分析特異性進(jìn)行驗(yàn)證。

如果申報(bào)試劑已有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布，則申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出檢驗(yàn)要求。

按照《辦法》的規(guī)定，此類產(chǎn)品為第三類體外診斷試劑，申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，以附錄形式明確主要原材料、生產(chǎn)工藝及半成品要求，附錄的編制應(yīng)符合相關(guān)編寫(xiě)規(guī)范的要求。在附錄中列明本指導(dǎo)原則“主要原材料研究資料”中提及的所有適用原材料的要求。

（九）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號(hào)）的要求，進(jìn)口體外診斷試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中相關(guān)技術(shù)內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，下面對(duì)隱球菌莢膜多糖抗原檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1．【預(yù)期用途】

1.1對(duì)于樣本類型為腦脊液的產(chǎn)品，試劑盒用于體外定性檢測(cè)人腦脊液中隱球菌莢膜多糖抗原，用于隱球菌性腦膜炎的輔助診斷。

對(duì)于樣本類型為血清或/和血漿或/和全血的產(chǎn)品，試劑盒用于體外定性檢測(cè)人血清或/和血漿或/和全血樣本中隱球菌莢膜多糖抗原，用于隱球菌病的輔助診斷。

1.2結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，明確檢測(cè)的臨床意義。

1.3臨床背景描述：簡(jiǎn)單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)、潛伏期、易感人群、感染后的臨床表現(xiàn)及相關(guān)疾病等。簡(jiǎn)要介紹現(xiàn)有隱球菌感染的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

2.【主要組成成分】

2.1說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，質(zhì)控品應(yīng)明確具體基質(zhì)成分和濃度水平。對(duì)于膠體金試劑應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成及檢測(cè)試劑包含的稀釋液等組分。

2.2介紹檢測(cè)中使用的抗體信息及標(biāo)記物信息，包括抗體的動(dòng)物源性、抗體的性質(zhì)（單克隆或多克?。?biāo)記物種類等。

2.3試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必須的組分，企業(yè)應(yīng)列出相關(guān)試劑的名稱、注冊(cè)證號(hào)/備案號(hào)（如有）、貨號(hào)、生產(chǎn)商等其他相關(guān)信息。

3.【儲(chǔ)存條件及有效期】

詳細(xì)介紹試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶/開(kāi)封穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等信息。

對(duì)于基于側(cè)向免疫層析技術(shù)的檢測(cè)試劑，開(kāi)封穩(wěn)定性應(yīng)同時(shí)注明，開(kāi)封條件：包括濕度和溫度。對(duì)于酶免疫技術(shù)的檢測(cè)試劑，應(yīng)至少注明試劑盒內(nèi)質(zhì)控品和校準(zhǔn)品（如適用）的開(kāi)瓶穩(wěn)定性。

運(yùn)輸穩(wěn)定性的描述，應(yīng)基于研究資料，客觀描述運(yùn)輸條件、運(yùn)輸過(guò)程中的溫度范圍、運(yùn)輸時(shí)限、開(kāi)箱溫度等內(nèi)容。

4.【適用機(jī)型】（如適用）

對(duì)于采用酶聯(lián)免疫吸附法的檢測(cè)試劑應(yīng)明確適用酶標(biāo)儀的波長(zhǎng)要求，其他方法學(xué)檢測(cè)試劑應(yīng)明確具體的適用機(jī)型型號(hào)。

5.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容

5.1樣本的采集：明確推薦的采集時(shí)間、采集順序、采集量等，樣本的取材及處理方式等，若有通用的技術(shù)規(guī)范或指南，則應(yīng)遵循，并在此處引用。

5.2樣本類型：明確樣本類型，對(duì)于血漿/全血樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

5.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏、冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫，冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。

6.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

6.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求。

6.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。

6.3高濃度樣本稀釋的方法。

6.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等。

6.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

6.6對(duì)于膠體金法檢測(cè)試劑可以彩圖圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。

6.7特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

7.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

詳細(xì)描述檢測(cè)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計(jì)算方法，如有灰區(qū)判定，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。

基于側(cè)向免疫層析技術(shù)的檢測(cè)試劑，應(yīng)以彩圖的形式顯示結(jié)果的判讀方法。

檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)結(jié)合相應(yīng)的臨床診療指南進(jìn)行描述。

8.【檢驗(yàn)方法局限性】

列明假陰性和假陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)的可能情形。

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。

9.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo)：

9.1對(duì)相應(yīng)國(guó)家參考品（如有）檢測(cè)的符合情況。

9.2準(zhǔn)確性：簡(jiǎn)述研究用樣本性質(zhì)、例數(shù)和評(píng)價(jià)結(jié)果。

9.3 最低檢測(cè)限和包容性：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用隱球菌菌株或樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。

9.4分析特異性

9.4.1交叉反應(yīng)：簡(jiǎn)述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。

9.4.2干擾物質(zhì)：簡(jiǎn)述評(píng)價(jià)的干擾物質(zhì)種類及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。

9.5精密度：簡(jiǎn)述試驗(yàn)方法及各項(xiàng)精密度研究結(jié)果。

9.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對(duì)高濃度莢膜多糖抗原鉤狀效應(yīng)的驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)。

10.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

10.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組分（如有）生物安全性的警告。如：試劑盒內(nèi)對(duì)照品（質(zhì)控品）或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人類免疫缺陷病毒1/2型抗體（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）等項(xiàng)目的檢測(cè)，結(jié)果為陰性，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

10.2試驗(yàn)室應(yīng)具有Ⅱ級(jí)生物安全防護(hù)能力。

10.3有關(guān)實(shí)驗(yàn)操作、樣本保存及處理等其他注意事項(xiàng)。

三、參考文獻(xiàn)

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2.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號(hào)）.2014年9月

3.《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號(hào)）.2014年9月

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四、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。