一次性使用無(wú)菌閉合夾注冊(cè)技術(shù)審查

指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)一次性使用無(wú)菌閉合夾注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)一次性使用無(wú)菌閉合夾注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所適用的產(chǎn)品一次性使用無(wú)菌閉合夾（以下簡(jiǎn)稱閉合夾）主要用于外科手術(shù)中夾閉血管或閉合管狀組織，包括中小動(dòng)靜脈、膽管等，不適用于大動(dòng)脈和大靜脈。閉合夾應(yīng)用于人體后不被降解吸收，為永久植入器械。本指導(dǎo)原則不適用于可吸收性閉合夾和術(shù)中臨時(shí)夾閉組織或血管、術(shù)后取出的閉合夾和止血夾，不適用于帶有施夾、除夾等功能的產(chǎn)品，但可參考其適用部分內(nèi)容。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄，閉合夾管理類別為三類醫(yī)療器械，分類編碼02-06-01。

（2）產(chǎn)品名稱：通常由1個(gè)核心詞和不超過(guò)3個(gè)特征詞確定產(chǎn)品通用名稱，建議使用“閉合夾”、“止血夾”作為核心詞，以“一次性使用無(wú)菌”或“內(nèi)窺鏡”或“腹腔、血管”等（專用使用部位）作為特征詞命名。產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及《無(wú)源手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等醫(yī)療器械命名有關(guān)指南的規(guī)定。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成及圖示、型號(hào)規(guī)格及劃分依據(jù)、工作原理、滅菌方法、預(yù)期用途、適用部位、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

其中，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成除閉合夾外，還應(yīng)包括固定座、頂蓋、固定座底部固定結(jié)構(gòu)及各組件的原材料，閉合夾的三維結(jié)構(gòu)圖和內(nèi)外表面放大結(jié)構(gòu)圖，并在圖中標(biāo)注各維度主要尺寸和角度參數(shù)（若開口角度不便測(cè)量，可用最大開口距或其他可靠參數(shù)代替）。

3.型號(hào)規(guī)格

說(shuō)明產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格及劃分依據(jù)，明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，不同型號(hào)規(guī)格結(jié)扎的組織厚度/管徑范圍?？闪斜韺?duì)不同型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、規(guī)格、尺寸、性能指標(biāo)等加以描述，也可采用示意圖進(jìn)行表述。不同型號(hào)規(guī)格間的所有區(qū)別，如表面結(jié)構(gòu)、尺寸、適用的組織厚度等均應(yīng)在對(duì)比表中列出。

4.包裝說(shuō)明

標(biāo)明無(wú)菌初包裝的信息，包括初包裝原材料、包裝形式、包裝原材料供應(yīng)商信息等。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍：明確預(yù)期使用的部位和組織類型（如血管、膽管）。

（2）禁忌癥：明確說(shuō)明該器械不適用的人群或情形，如某些疾病、部位等。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

注冊(cè)申請(qǐng)人需綜述該類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說(shuō)明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類或前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家，以及與市場(chǎng)上同類產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的比較資料等。

7.原材料控制

說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及來(lái)源，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料，說(shuō)明原材料與已上市同類產(chǎn)品原材料的異同及性能對(duì)比情況。

列明產(chǎn)品所用全部材料的化學(xué)名稱、商品名/牌號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量/分子量范圍及分布、特性粘度、純度、型號(hào)、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。

非吸收性閉合夾目前常用材料是聚甲醛和鈦。聚甲醛材料需明確為均聚甲醛還是共聚甲醛，聚甲醛樹脂的生產(chǎn)廠家、牌號(hào)、樹脂的所有組成成分及比例，重點(diǎn)關(guān)注聚甲醛樹脂中殘留的甲醛單體、催化劑、成核劑、抗氧劑等各種添加劑和改性加工助劑。企業(yè)應(yīng)制定符合體內(nèi)植入要求的原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。鈦夾需明確鈦的牌號(hào)、化學(xué)成分及比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)、鈦絲的表面處理工藝等，鈦絲一般應(yīng)符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》、ISO 5832《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛制不銹鋼》或ASTM標(biāo)準(zhǔn)等外科植入物用鈦的標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

采用的產(chǎn)品初包裝材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應(yīng)提供初包裝材料的來(lái)源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)的資料。

8.閉合夾的設(shè)計(jì)驗(yàn)證

結(jié)合臨床使用中對(duì)閉合夾的強(qiáng)度、韌性和夾持穩(wěn)定性的要求，詳述產(chǎn)品閉合夾的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，包括上下臂的內(nèi)表面結(jié)構(gòu)、各尺寸參數(shù)、連接處結(jié)構(gòu)、鎖扣等。請(qǐng)說(shuō)明結(jié)構(gòu)確定依據(jù)及與已上市同類產(chǎn)品的對(duì)比情況。提交閉合夾的設(shè)計(jì)驗(yàn)證資料。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。

（1）物理性能研究至少包括：

?外觀：各組件外觀、閉合夾表面結(jié)構(gòu)；

?規(guī)格尺寸及允差：閉合夾應(yīng)明確三維尺寸；

?表面粗糙度、硬度、韌性：金屬夾適用；

?反復(fù)開合無(wú)斷裂：高分子閉合夾適用；

?夾閉性能，包括：

a.與施夾鉗的配合性能（易用性）：能順利鉗取結(jié)扎夾，晃動(dòng)施夾鉗，結(jié)扎夾無(wú)移動(dòng)脫落現(xiàn)象，用施夾鉗夾閉閉合夾適用管徑/厚度的動(dòng)物組織或模擬組織（如硅膠管）應(yīng)順暢；

b.夾持穩(wěn)定性：閉合夾夾閉組織或模擬組織后應(yīng)穩(wěn)定牢固，不會(huì)輕易滑脫；

c.夾持持久性：夾閉后的一段時(shí)間內(nèi)（如72小時(shí)），結(jié)扎夾未松開或斷裂；

d.耐壓性：在一定水壓下，夾閉后的模擬組織（如硅膠管）無(wú)泄漏，經(jīng)持久性實(shí)驗(yàn)后再測(cè)耐壓性。

?磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）兼容性研究：金屬夾應(yīng)開展MRI兼容性研究；

?閉合夾與除夾鉗的配合性能：夾閉不當(dāng)時(shí)需用其適用的除夾鉗移除閉合夾；

?性能研究中應(yīng)驗(yàn)證各型號(hào)規(guī)格閉合夾適用的管徑范圍/組織厚度。

（2）化學(xué)性能研究

高分子材料閉合夾應(yīng)研究的化學(xué)性能包括但不限于：材料的鑒別（如紅外、核磁）、平均分子量、分子量分布（如適用）、還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛?、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）；單體（如甲醛等）、催化劑、結(jié)晶成核劑、抗氧劑等有機(jī)、無(wú)機(jī)添加劑及改性助劑的殘留量，以及終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量等。

金屬閉合夾化學(xué)性能包括化學(xué)成分及含量、表面處理和改性情況、耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關(guān)性能。

（3）無(wú)菌

（4）細(xì)菌內(nèi)毒素

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。本產(chǎn)品與人體接觸部位為體內(nèi)組織，接觸時(shí)間為大于30天的持久接觸。生物學(xué)評(píng)價(jià)參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的生物學(xué)評(píng)價(jià)基本原則開展。

按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)評(píng)價(jià)的項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和熱原。若閉合夾可能含有致癌性物質(zhì)，宜在評(píng)價(jià)中考慮致癌性終點(diǎn)；若可能含有生殖毒性物質(zhì)，或應(yīng)用了新材料、具有已知生殖或發(fā)育毒性材料、用于特定人群的器械（如妊娠婦女）、有在生殖器官中存留的可能，宜進(jìn)行生殖和發(fā)育毒性評(píng)價(jià)。

若經(jīng)過(guò)充分評(píng)價(jià)認(rèn)為某些項(xiàng)目不需要開展生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)提交評(píng)價(jià)過(guò)程和所有可證明產(chǎn)品在某些生物學(xué)項(xiàng)目安全性的支持資料。

3.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10^－6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化或加速老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲(chǔ)存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗(yàn)和過(guò)載試驗(yàn)原則。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)或ASTM F1980《醫(yī)療器械無(wú)菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。企業(yè)應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗(yàn)證和運(yùn)輸驗(yàn)證資料。

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、ISO 11607《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)、ASTM D4169《包裝檢測(cè)》等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。

5.可瀝濾物研究

高分子材料的閉合夾可能含有對(duì)人體有潛在毒性的可溶出物，如單體（甲醛）、催化劑、結(jié)晶成核劑、抗氧劑、溶劑、著色劑等，金屬材料的閉合夾可瀝濾物的研究關(guān)注加工過(guò)程中引入的加工助劑、金屬本身的釋放、滅菌殘留物等。企業(yè)可參考可瀝濾物有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究并進(jìn)行相應(yīng)的安全性評(píng)價(jià)。

6.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

閉合夾為永久植入人體的三類醫(yī)療器械。閉合夾夾閉組織時(shí)需提供合適的閉合力，閉合力太小易裂開、滑脫移位導(dǎo)致出血、漏液，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不當(dāng)、韌性不足、夾持力過(guò)大易導(dǎo)致閉合處組織斷端的缺血壞死，上述情況均不利于傷口愈合。臺(tái)架試驗(yàn)一般選用乳膠、硅膠管或離體組織/血管代替人體血管，其不能充分模擬術(shù)中及術(shù)后愈合階段血管的狀態(tài)，如管壁結(jié)構(gòu)、術(shù)后存在的炎癥、水腫、纖維化等病理生理狀態(tài)，因而不能充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性和安全性，需要開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

（1）動(dòng)物種類及模型：

應(yīng)選擇合適種類的動(dòng)物模型開展閉合夾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。申請(qǐng)人需對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所采用動(dòng)物的合理性進(jìn)行分析，提供動(dòng)物種類選擇及模型建立的依據(jù)，如參考文獻(xiàn)或前期探索性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料等。明確所需動(dòng)物模型的數(shù)量，并提供所用數(shù)量的科學(xué)依據(jù)，建議每組選擇至少6只動(dòng)物開展實(shí)驗(yàn)。

建立動(dòng)物模型時(shí)應(yīng)說(shuō)明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物擬植入部位及組織類型及確定依據(jù)、產(chǎn)品植入數(shù)量、典型性型號(hào)規(guī)格選擇依據(jù)、配合使用器械等。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程應(yīng)盡可能模擬真實(shí)臨床環(huán)境。明確該器械使用所需要的所有步驟，并制定每個(gè)步驟的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，并為每個(gè)步驟制定客觀評(píng)分量表?？紤]到閉合夾需要與輔助設(shè)備（施夾鉗、除夾鉗）一起使用，驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括閉合夾與輔助設(shè)備的適配性。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)覆蓋產(chǎn)品使用的全部過(guò)程，閉合夾從固定座中取出、植入，還包括撤回或重新植入等步驟。

（2）對(duì)照品的選擇

建議在動(dòng)物研究中設(shè)置對(duì)照組，宜選擇材質(zhì)、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面相同或相似，臨床認(rèn)可度高的已上市同類產(chǎn)品作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的對(duì)照器械。當(dāng)供試品與對(duì)照品不完全一致時(shí)，應(yīng)通過(guò)照片、圖示、文字等方式說(shuō)明兩者在材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、工作原理等方面的異同。建議通過(guò)設(shè)盲（若可行）、隨機(jī)化、使用對(duì)照等方法減小實(shí)驗(yàn)中的偏倚。

（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇

①有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

以術(shù)中結(jié)扎成功率為有效性指標(biāo)評(píng)價(jià)閉合夾的閉合性能。結(jié)扎成功率的判定標(biāo)準(zhǔn)為閉合處無(wú)出血、滲漏，閉合后閉合夾無(wú)斷裂、滑脫或鎖扣開裂。

應(yīng)記錄術(shù)中閉合的組織/血管種類、尺寸（外徑，厚度）、閉合夾尺寸、閉合夾使用數(shù)量、結(jié)扎處與組織末端距離，是否一次成功，有無(wú)斷裂/重新施夾的情形等。

②安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

術(shù)后觀察動(dòng)物進(jìn)食、體重、行為學(xué)等一般情況，同時(shí)開展必要的血液學(xué)、生化及病理學(xué)研究。建議根據(jù)產(chǎn)品特性選擇合適的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)和評(píng)估項(xiàng)目開展研究。常規(guī)評(píng)估時(shí)間點(diǎn)包括術(shù)前、術(shù)后24小時(shí)、72小時(shí)、1周、2周和5周。評(píng)估項(xiàng)目包括血液學(xué)、臨床生化指標(biāo)以及實(shí)驗(yàn)室參考值范圍，影像學(xué)報(bào)告，以及專業(yè)評(píng)價(jià)（如行為學(xué)）的病例報(bào)告表等。臨床觀察終止時(shí)（術(shù)后5周）處死動(dòng)物，開展病理學(xué)研究，包括大體病理學(xué)和組織病理學(xué)。大體病理學(xué)應(yīng)記錄觀察到的任何組織反應(yīng)的性質(zhì)和程度，如血腫、水腫、纖維包裹等。記錄植入物是否在原位存在及形態(tài)并拍照。組織病理學(xué)對(duì)植入部位及周邊組織進(jìn)行組織切片病理分析與評(píng)價(jià)。

當(dāng)觀察到動(dòng)物疾病或死亡現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面分析，明確是否與器械有關(guān)并詳細(xì)論述依據(jù)。如果動(dòng)物疾病或死亡與器械存在關(guān)系，應(yīng)當(dāng)開展相關(guān)病因?qū)W研究。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及控制參數(shù)。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中加工助劑、粘合劑等添加物質(zhì)的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況，若對(duì)外購(gòu)原材料進(jìn)行改性，應(yīng)提供工藝的詳細(xì)過(guò)程和參數(shù)，以及相應(yīng)的研究依據(jù)。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。申請(qǐng)者應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：

材料或材料來(lái)源變化

原材料純度和可瀝濾物

材料的生物相容性

b.生產(chǎn)：

加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

規(guī)格選擇不當(dāng)

術(shù)中并發(fā)癥

夾閉失敗

閉合后斷裂或彈開

出血

滲漏

d.滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說(shuō)明書中操作方法操作，使用過(guò)程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016要求從設(shè)計(jì)方法、防護(hù)措施、安全性信息等進(jìn)行考慮。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)編制技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法等，建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國(guó)藥典的，應(yīng)保證其適用性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及《中國(guó)藥典》的版本號(hào)，其中強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)需全面執(zhí)行。隨著標(biāo)準(zhǔn)的起草修訂工作，適用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨之更新。

對(duì)宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，適用條款應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格劃分說(shuō)明及產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)。

2.產(chǎn)品基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各組件及對(duì)應(yīng)原材料的列表；閉合夾還需明確原材料型號(hào)/牌號(hào)、平均分子量及分子量分布（若適用）。

（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)示意圖及閉合夾內(nèi)表面結(jié)構(gòu)局部放大圖。

（3）產(chǎn)品滅菌方式、有效期、無(wú)菌初包裝材料信息。

3.性能要求及試驗(yàn)方法

（1）物理性能

物理性能至少包括：外觀、規(guī)格尺寸及允差、硬度（金屬夾適用）、表面粗糙度（金屬夾適用）、閉合夾韌性（金屬夾適用）、反復(fù)開合無(wú)斷裂（高分子閉合夾適用）、與施夾鉗的配合性能、夾持穩(wěn)定性、夾持持久性、夾閉組織后的耐壓性能（經(jīng)持久性實(shí)驗(yàn)后再測(cè)耐壓性）、閉合夾在底座中的裝配牢固性（防脫落）。

（2）化學(xué)性能

高分子閉合夾化學(xué)性能包括：還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）、單體殘留（如甲醛等）、催化劑殘留、溶劑殘留等終產(chǎn)品中有害小分子物質(zhì)的殘留。

金屬閉合夾化學(xué)性能包括化學(xué)成分及含量、耐腐蝕性、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。若有涂層，需制定涂層有關(guān)性能。

（3）無(wú)菌

（4）熱原

上述性能要求應(yīng)有明確對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)方法。試驗(yàn)方法可采用適用的國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法，也可采用注冊(cè)申請(qǐng)人自行制定的方法。若采用后者，應(yīng)在研究資料中補(bǔ)充方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告。

（六）產(chǎn)品檢測(cè)報(bào)告

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢測(cè)報(bào)告，并應(yīng)附該機(jī)構(gòu)出具的預(yù)評(píng)價(jià)意見。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)提供典型性檢驗(yàn)樣品的選擇說(shuō)明，所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其他型號(hào)規(guī)格進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。如不同規(guī)格閉合夾的物理性能中參數(shù)不同的指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

非吸收性閉合夾已列入《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號(hào)，以下簡(jiǎn)稱《目錄》）中的免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄。對(duì)于符合《目錄》中分類編碼為02-06-01的一次性使用閉合夾，注冊(cè)申請(qǐng)人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的《目錄》中醫(yī)療器械的對(duì)比說(shuō)明。

對(duì)于不符合豁免條件，如新材料、新型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、新型作用機(jī)理、藥械組合產(chǎn)品等，申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的其他途徑論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。如開展臨床試驗(yàn)，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）要求；如提交同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，應(yīng)按照該指導(dǎo)原則要求的項(xiàng)目和格式出具評(píng)價(jià)報(bào)告；如提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）相關(guān)要求。

（八）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)癥（適用范圍）

包括適用的血管和組織類型、管狀組織。

2.說(shuō)明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

產(chǎn)品描述；

不同型號(hào)規(guī)格推薦夾閉的組織類型、軟組織厚度或管狀組織的管徑；

產(chǎn)品圖示；

推薦的配合使用的施夾鉗/除夾鉗的信息，如生產(chǎn)廠家、型號(hào)規(guī)格；

臨床使用方法和步驟。

3.禁忌癥

應(yīng)列出禁忌癥。禁忌癥中應(yīng)包含不適用于申報(bào)產(chǎn)品的手術(shù)、使用部位、組織類型等。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于閉合夾的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。

5.注意事項(xiàng)

應(yīng)列出適用于閉合夾的注意事項(xiàng)。如臨床醫(yī)生應(yīng)判定選擇合適的規(guī)格夾閉目標(biāo)組織等。與警告事項(xiàng)相同，注意事項(xiàng)中也應(yīng)說(shuō)明可能的后果情況。

6.已知不良事件

應(yīng)列出使用閉合夾的已知的不良事件或潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品的滅菌方式，其中射線滅菌應(yīng)標(biāo)明射線種類。

8.可追溯性標(biāo)簽

閉合夾為無(wú)源植入器械，應(yīng)通過(guò)適當(dāng)方法提供產(chǎn)品可追溯性信息。

三、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

4.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）

5.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

6.《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2014年第43號(hào)）

7.《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2018年第13號(hào)）

8.《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（2018年第94號(hào)）

9.《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布骨科手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則等5項(xiàng)指導(dǎo)原則的通告》（2020年第79號(hào)）

10.GB/T 13810 《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》

11.ISO 5832 《外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛制不銹鋼》

12.YY/T 0079《醫(yī)用金屬夾》

13.GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》

14.YY/T 0681《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法》

15.ASTM F1980《醫(yī)療器械無(wú)菌屏障系統(tǒng)加速老化的標(biāo)準(zhǔn)指南》

16.GB/T 《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)

17.ISO《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》系列標(biāo)準(zhǔn)

18.ASTM D4169《包裝檢測(cè)》

19.YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

四、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心