無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2021修訂版）

（征求意見稿）

一、前言

醫(yī)療器械貨架有效期是指保證醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功能的期限，一旦超過醫(yī)療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標(biāo)，發(fā)揮預(yù)期功能，在使用中具有潛在的風(fēng)險。為進(jìn)一步明確無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)要求，指導(dǎo)注冊申請人編制無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料，特制定本指導(dǎo)原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架有效期注冊申報可根據(jù)實際情況參照執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的一般性要求，未涉及其他技術(shù)要求。對于產(chǎn)品其他技術(shù)要求有關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備，注冊申請人還需參考相關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文件。如有其他法規(guī)和指導(dǎo)性文件涉及某類醫(yī)療器械貨架有效期的具體規(guī)定，建議注冊申請人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。

本指導(dǎo)原則系對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。注冊申請人應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

本指導(dǎo)原則是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則》（2017年修訂版）的再修訂版。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要適用于無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期的研究及相關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備。

三、基本要求

（一）貨架有效期影響因素的考慮

影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械密切相關(guān)的影響因素，但不僅限于以下內(nèi)容：

外部因素主要包括：

1. 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)情況、氣壓、污染等；

2. 運(yùn)輸條件，例如運(yùn)輸過程中的震動、沖撞；

3. 生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

4. 生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等；

5. 包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能具有不同的貨架有效期；

6. 原輔材料改變的影響，如來源、質(zhì)量、穩(wěn)定性等；

7. 其他影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備改變的影響及設(shè)備所用清洗劑、脫模劑的影響。

內(nèi)部因素主要包括：

1. 醫(yī)療器械中各原材料/組件自身隨時間的推移而發(fā)生退化的特性，如某些高分子材料、藥械組合產(chǎn)品中的藥物成分、生物活性因子等。

2. 醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的相互作用。

3. 醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的相互作用。

4. 生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等。

5. 醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。

6. 無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。

內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，注冊申請人不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架有效期的因素進(jìn)行規(guī)避，但宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。

需要強(qiáng)調(diào)的是，并不是所有的醫(yī)療器械均需要有一個確定的貨架有效期。當(dāng)某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴(yán)格的貨架有效期，而當(dāng)某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架有效期則需要進(jìn)行嚴(yán)格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，注冊申請人宜指定一個經(jīng)過驗證的確定的貨架有效期。

（二）貨架有效期驗證過程

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，注冊申請人宜在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮如何設(shè)定貨架有效期，并在產(chǎn)品的驗證、改進(jìn)過程以及上市后不斷進(jìn)行確認(rèn)。

首先，注冊申請人要為醫(yī)療器械設(shè)定合理的貨架有效期，以保證其在規(guī)定的貯存、運(yùn)輸條件下能維持預(yù)期功效。

其次，注冊申請人需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和相關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的背景資料進(jìn)行全面評估。必要時，還需進(jìn)行實驗室驗證和調(diào)整生產(chǎn)工藝。

注冊申請人根據(jù)評估結(jié)果合理設(shè)計醫(yī)療器械的貨架有效期驗證方案，并依據(jù)方案所獲得的驗證結(jié)果確定該醫(yī)療器械的貨架有效期。如驗證結(jié)果不能被注冊申請人所接受，則需對其進(jìn)行改進(jìn)，并于改進(jìn)后重新進(jìn)行驗證。

最后，注冊申請人需要通過嚴(yán)格的質(zhì)量體系確保產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)和確定的條件下進(jìn)行儲存、運(yùn)輸和銷售。

注冊申請人應(yīng)認(rèn)真保存醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中涉及的各種文件和試驗數(shù)據(jù)，以便在申請注冊時和對貨架有效期進(jìn)行重新評價時提供詳細(xì)的支持性資料。

（三）貨架有效期驗證內(nèi)容

1. 驗證試驗

醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通常可包括加速穩(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗等[1,3]。

（1）加速穩(wěn)定性試驗

加速穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。

加速穩(wěn)定性試驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應(yīng)速率函數(shù)基礎(chǔ)上的，但并不是所有材料的化學(xué)反應(yīng)速率隨溫度變化關(guān)系均符合該函數(shù)，許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化試驗是根據(jù)該方程的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的[5]。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式進(jìn)行：

 r：反應(yīng)進(jìn)行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。

大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果表明溫度升高或降低10℃會導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：

AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：預(yù)設(shè)的實際儲存溫度環(huán)境溫度。

上述公式反映了加速穩(wěn)定性試驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架有效期的關(guān)系。其中，Q10一般設(shè)定為2[1,3,5]。當(dāng)注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定的Q10大于2，則宜同時提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。TRT宜能夠代表產(chǎn)品實際儲存使用條件下的溫度。對于預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品，TRT一般設(shè)定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、材料和/或包裝穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等設(shè)定TRT，建議不低于22℃[4]。

此外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）可能導(dǎo)致醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生改變或引發(fā)多級或多種化學(xué)反應(yīng)，造成試驗結(jié)果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性試驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦宜提供詳細(xì)的相關(guān)研究資料。

需要說明的是，當(dāng)醫(yī)療器械的原材料/組件在高溫狀態(tài)下易發(fā)生退化和損壞時，則不宜采用加速穩(wěn)定性試驗驗證其貨架有效期。

（2）實時穩(wěn)定性試驗

有些醫(yī)療器械不適用于采用加速穩(wěn)定性驗證的，需要進(jìn)行實時穩(wěn)定性驗證，如藥械組合產(chǎn)品、可降解材料，生物活性材料等。實時穩(wěn)定性試驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放置，直至監(jiān)測到其性能指標(biāo)不能符合規(guī)定要求為止。

實時穩(wěn)定性試驗中，醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請人宜根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的觀察時間點對產(chǎn)品進(jìn)行測試。對預(yù)期在室溫環(huán)境下儲存的產(chǎn)品開展實時穩(wěn)定性研究時，根據(jù)儲存環(huán)境溫度記錄得出的平均動力學(xué)溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學(xué)溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結(jié)合說明書/標(biāo)簽中的預(yù)期儲存溫度、已有同類產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)、產(chǎn)品及包裝材料特性等因素設(shè)定實時老化溫度。如有針對特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)。以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品中藥品部分穩(wěn)定性研究宜參考藥品相關(guān)規(guī)定。

實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。如醫(yī)療器械通過加速穩(wěn)定性試驗獲得的數(shù)據(jù)支持其上市，上市后需繼續(xù)進(jìn)行實時穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否需對貨架有效期進(jìn)行修正。

（3）其他

有些醫(yī)療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩(wěn)定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據(jù)。

醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運(yùn)輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。

對于易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫(yī)療器械宜通過低溫或凍融試驗來補(bǔ)充驗證其運(yùn)輸?shù)姆€(wěn)定性。

必要時，老化前或老化后宜對用于穩(wěn)定性研究的終產(chǎn)品進(jìn)行模擬運(yùn)輸處理。

2. 驗證試驗測試/評價項目

無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。測試項目僅需評估產(chǎn)品隨時間老化的相關(guān)性能，包括產(chǎn)品自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)測試項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價。如適用，可采用包裝完整性測試用于替代無菌測試[2]。前者則包括包裝封口完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等測試項目。適用時，宜提供方法學(xué)研究。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強(qiáng)度測試項目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗和模擬運(yùn)輸試驗等。

僅設(shè)置一個觀察時間點，可能不能及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品失效的時間，建議注冊申請人在試驗過程中設(shè)立多個測試觀察時間點（一般不少于3個）測試?？刹捎昧泓c時間性能數(shù)據(jù)作為測試項目的參照指標(biāo)。末次觀察點宜至少與預(yù)期申報貨架有效期時間相同?？紤]到真實世界環(huán)境變化的復(fù)雜性，建議設(shè)定長于預(yù)期申報貨架有效期的觀察點。

3. 進(jìn)行驗證試驗的產(chǎn)品

醫(yī)療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規(guī)生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無產(chǎn)品的包裝進(jìn)行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結(jié)果，則可考慮對適當(dāng)批次產(chǎn)品進(jìn)行驗證。當(dāng)注冊申請人對產(chǎn)品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進(jìn)行充分評估后，適宜時也可選用一批產(chǎn)品進(jìn)行試驗。注冊申請人可對試驗產(chǎn)品進(jìn)行設(shè)計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)情況，如進(jìn)行一個標(biāo)準(zhǔn)的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。

4. 驗證試驗中采用的統(tǒng)計處理方法

注冊申請人宜在驗證試驗方案中設(shè)定每一測試項目的測試樣品數(shù)量。適用時，樣本數(shù)量宜確保測試結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，并在試驗報告中提供相關(guān)信息。

（四）參考標(biāo)準(zhǔn)

建議醫(yī)療器械注冊申請人盡可能采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和公認(rèn)的國際標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的方法/措施對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架有效期進(jìn)行驗證，以減少驗證結(jié)果的偏差，提高驗證結(jié)論的準(zhǔn)確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過程中涉及的部分標(biāo)準(zhǔn)，但不僅限于所列內(nèi)容。

（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文件

注冊申請人在無源植入性醫(yī)療器械注冊時需提供詳細(xì)的貨架有效期驗證資料，一般包括以下內(nèi)容：

1. 與申請注冊產(chǎn)品貨架有效期相關(guān)的基本信息。包括該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架有效期、儲存運(yùn)輸條件等；

2.注冊申請人在該醫(yī)療器械貨架有效期驗證過程中對相關(guān)影響因素的評估報告；

3. 如采用實時穩(wěn)定性試驗驗證貨架有效期，宜提交試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標(biāo)準(zhǔn)、測試時間點、測試批次及樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料；

4. 注冊申報時，經(jīng)分析如可采用加速穩(wěn)定性實驗驗證貨架有效期，則提供加速穩(wěn)定性試驗的試驗方案和試驗報告及實時穩(wěn)定性實驗的實驗方案。同時提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)、測試時間點、測試批次及樣本量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料。

5. 包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述；

6.注冊申請人認(rèn)為宜在注冊時提交的其他相關(guān)支持性資料。

注冊申請人可在申請注冊產(chǎn)品的貨架有效期技術(shù)文件中使用其生產(chǎn)的其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期研究資料及驗證資料，但宜同時提供二者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架有效期相關(guān)的信息對比資料和二者在貨架有效期方面具有等同性的論證資料。

四、名詞解釋

貨架有效期（Shelf Life）：指醫(yī)療器械以終產(chǎn)品形式儲存，能夠發(fā)揮擬定作用的時間段。貨架有效期的終點是產(chǎn)品失效日期。超過此期限后，醫(yī)療器械產(chǎn)品將可能不再具有預(yù)期的性能參數(shù)及功能。

植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）：指借助手術(shù)全部或者部分進(jìn)入人體內(nèi)或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術(shù)過程結(jié)束后留在人體內(nèi)30日（含）以上或者被人體吸收的醫(yī)療器械。（該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械）

批次（Lot or batch）：是指由相同類型、型號、等級、尺寸、材料成分等組成的一個或多個部件或最終器械，在相同條件下生產(chǎn)出來，并在規(guī)定條件下具有統(tǒng)一的特性和質(zhì)量。

五、參考文獻(xiàn)

1. Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991

2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008

3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility

4. 《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005.3）

5. 王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫(yī)療器械信息》2008年第14卷第5期

六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心