2021年7月26日，藥監(jiān)總局發(fā)布關(guān)于公開征求《藥械組合醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知，就藥械組合醫(yī)療器械注冊事項(xiàng)向公眾公開征求意見。

藥械組合醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品即藥械組合醫(yī)療器械，預(yù)期可能使產(chǎn)品在疾病的預(yù)防、治療等過程中更加安全和有效，但也可能會(huì)引發(fā)新的技術(shù)關(guān)注點(diǎn)，因此為了更進(jìn)一步指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)的準(zhǔn)備，鼓勵(lì)該類產(chǎn)品的創(chuàng)新發(fā)展，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對(duì)藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查的一般建議。由于該類產(chǎn)品品種多樣，本指導(dǎo)原則主要對(duì)藥械組合醫(yī)療器械中藥物部分相關(guān)要求提供了指導(dǎo)，申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)資料進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門及該類產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批，以及申請(qǐng)人對(duì)注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展和提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合產(chǎn)品系指由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品，其中醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品按照醫(yī)療器械管理，簡稱藥械組合醫(yī)療器械。

本指導(dǎo)原則涉及的藥械組合醫(yī)療器械中所含藥品系指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)。產(chǎn)品中所含藥品可未單獨(dú)獲得上市許可。

本指導(dǎo)原則適用于藥械組合醫(yī)療器械注冊申報(bào)的準(zhǔn)備和注冊審查。

二、基本要求

藥械組合醫(yī)療器械本質(zhì)上為醫(yī)療器械產(chǎn)品，因此需按照《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》準(zhǔn)備相關(guān)注冊申報(bào)資料，并在注冊申請(qǐng)表中注明“藥械組合產(chǎn)品”。

申請(qǐng)人宜將藥械組合醫(yī)療器械作為終產(chǎn)品整體評(píng)估組合產(chǎn)品的安全性和有效性，然后進(jìn)一步結(jié)合由于藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入的潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組合產(chǎn)品的安全性和有效性。申請(qǐng)人可結(jié)合已有的藥物相關(guān)信息進(jìn)行評(píng)估，但也需注意的是，藥械組合醫(yī)療器械中藥物的安全性和有效性可能不同于單獨(dú)使用的藥品，通常藥械組合醫(yī)療器械重點(diǎn)關(guān)注藥物局部應(yīng)用的安全性和有效性，但如果組合應(yīng)用后藥物的血藥濃度大于常規(guī)藥品使用的血藥濃度時(shí)，宜對(duì)系統(tǒng)毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

三、特殊要求

（一）文件格式要求

申請(qǐng)人按照醫(yī)療器械注冊電子申報(bào)系統(tǒng)（eRPS）格式要求準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)資料，針對(duì)藥物基本信息、藥物和/或醫(yī)療器械與藥物相互作用等引入風(fēng)險(xiǎn)的申報(bào)資料可在相應(yīng)的二級(jí)標(biāo)題資料附件中提交，如2.3產(chǎn)品描述附件，針對(duì)藥品部分建議附件標(biāo)題標(biāo)記“藥物相關(guān)”。

（二）產(chǎn)品描述

申請(qǐng)人需詳細(xì)描述藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品中藥物名稱、預(yù)期使用原因、主要作用方式、來源及相關(guān)許可文件（如有）。

1.     藥物基本信息

申請(qǐng)人需明確產(chǎn)品中藥物的名稱。提供相關(guān)信息如化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、性狀、純度、含量、劑量（如μg/mm2）、載體類型、與載體的配比、藥物與器械結(jié)合方式等；提供理化性質(zhì)參數(shù)如色澤、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度等；提供穩(wěn)定性信息如對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液態(tài)下的穩(wěn)定性和相互作用的穩(wěn)定性；提供藥物已有的吸收、分布、代謝、消除等信息。

申請(qǐng)人需提供藥物的供應(yīng)商信息、供應(yīng)商資質(zhì)、采購合同或同類證明性文件、入廠質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和測試報(bào)告。

如藥物已獲得我國或生產(chǎn)國（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，應(yīng)提供上市銷售證明性文件，并分析作為藥械組合產(chǎn)品使用同作為藥品使用的安全性和有效性差異，闡明已上市藥品的安全、有效性對(duì)藥械組合醫(yī)療器械的適用性。如已有已上市許可的藥物，建議優(yōu)先采用，未采用宜說明理由。如原料藥已在某種或某些藥品上市時(shí)通過關(guān)聯(lián)審評(píng)或進(jìn)行了主文檔備案，建議提交關(guān)聯(lián)/備案信息說明。

2.     預(yù)期使用原因

申請(qǐng)人需提供采用藥械組合方式的合理性和必要性分析，如臨床治療需求，分析論述添加藥物成分的收益和新增風(fēng)險(xiǎn)，提供相關(guān)支持性資料。如已有可參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息，說明與其差異并評(píng)估影響。如無明確證據(jù)表明適合開發(fā)為藥械組合醫(yī)療器械，不宜采用藥械組合方式。

3.     作用方式

作用方式為產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療效果或作用的手段，藥械組合醫(yī)療器械以醫(yī)療器械作用方式為主，藥物在醫(yī)療器械主要作用基礎(chǔ)上發(fā)揮作用。申請(qǐng)人需闡明藥物在醫(yī)療器械中發(fā)揮作用的原理，實(shí)現(xiàn)預(yù)期適用范圍的機(jī)理和作用的持續(xù)時(shí)間，并提供支持性資料，如為其他章節(jié)資料，說明并標(biāo)明位置。

如作為藥械組合醫(yī)療器械，產(chǎn)生新的作用機(jī)理、新的適應(yīng)癥、新的目標(biāo)人群、新的使用方法等，申請(qǐng)人需證明產(chǎn)生以上情況的作用原理。

（三）醫(yī)療器械與藥物的相互作用

申請(qǐng)人通過化學(xué)、物理或其他方式等制備藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品時(shí)，宜在設(shè)計(jì)開發(fā)開始時(shí)即考慮醫(yī)療器械和藥物間的潛在相互作用，如器械/藥物性能間的相互增強(qiáng)或削弱。例如藥物洗脫支架的藥物涂層對(duì)支架的置入、生物相容性會(huì)產(chǎn)生影響，含藥骨水泥的混合聚合過程可能對(duì)藥物有效性產(chǎn)生影響。一些藥械組合產(chǎn)品可能會(huì)出現(xiàn)增效效應(yīng)；藥物由于器械能量發(fā)出而降低穩(wěn)定性或活性；藥物放射性導(dǎo)致器械材料退化。因此對(duì)于藥械組合醫(yī)療器械而言，宜將其作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)估，單一的器械或藥物評(píng)估可能并不能充分評(píng)估產(chǎn)品的安全性和有效性，在單一評(píng)估基礎(chǔ)上，需進(jìn)一步考慮兩者間的相互潛在作用的影響并提供研究資料。

（四）藥物含量/劑量選擇

申請(qǐng)人需提供藥械組合醫(yī)療器械中藥物的含量和劑量選擇依據(jù)，如需控制藥物釋放的，還需提供處方信息如比例以及處方篩選依據(jù)。當(dāng)參考同類產(chǎn)品選擇含量/劑量，需評(píng)估產(chǎn)品設(shè)計(jì)差異的影響，如釋放速率不同。

（五）化學(xué)和物理性能

申請(qǐng)人需對(duì)藥物潛在引入的化學(xué)、物理性能風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，如單體或溶劑殘留、添加劑/助劑/催化劑/交聯(lián)劑等殘留、藥物含量、劑量/生物學(xué)活性、純度、雜質(zhì)、藥物釋放特性、涂層完整性、涂層耐久性、微粒等。

如藥物為申請(qǐng)人制備如合成藥物、生物制品、中藥，申請(qǐng)人可參考藥品相關(guān)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則提供資料，若申請(qǐng)人認(rèn)為不必提交導(dǎo)則建議的某項(xiàng)或某些資料，應(yīng)標(biāo)明不適用，并提出充分依據(jù)。

（六）生物學(xué)特性

對(duì)于藥械組合醫(yī)療器械，將其作為終產(chǎn)品，參考GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)開展生物學(xué)評(píng)價(jià)，必要時(shí)開展生物學(xué)試驗(yàn)。藥物可能會(huì)影響生物學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，申請(qǐng)人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可接受。

對(duì)于某些藥械組合醫(yī)療器械，由于其中的藥物接觸時(shí)間可能不同于器械，所以僅采用一種接觸時(shí)間方式評(píng)估生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可能是不合理的。

一般藥械組合醫(yī)療器械中藥物主要發(fā)揮局部作用，當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的藥品時(shí)，申請(qǐng)人可結(jié)合藥品安全性資料評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會(huì)使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進(jìn)行補(bǔ)充的安全性研究，如顱內(nèi)應(yīng)用器械的神經(jīng)毒性。

對(duì)于某些藥械組合醫(yī)療器械，可能需開展其他必要的試驗(yàn)以評(píng)估藥物自身特殊的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)），如局部毒性評(píng)估、光敏毒性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、插入性致突風(fēng)險(xiǎn)或其他毒理學(xué)試驗(yàn)。不需額外開展試驗(yàn)的，需說明理由。

（七）動(dòng)物試驗(yàn)研究

申請(qǐng)人可依據(jù)《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動(dòng)物試驗(yàn)研究。開展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)宜符合《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)建議。

醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)是根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，選用符合實(shí)驗(yàn)要求的動(dòng)物，在預(yù)先設(shè)計(jì)研究方案規(guī)定下，進(jìn)行產(chǎn)品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動(dòng)物的反應(yīng)過程及結(jié)果，以確認(rèn)醫(yī)療器械對(duì)生命活動(dòng)的作用與影響。通常不需單獨(dú)開展試驗(yàn)研究藥物自身的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)，一般在醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)中進(jìn)行合并評(píng)價(jià)，并可設(shè)定藥物相關(guān)的觀察指標(biāo)，宜可觀察到藥械組合醫(yī)療器械中藥物的有效性，但并不是藥效學(xué)研究。如有相關(guān)臨床文獻(xiàn)等資料，可一并提交論證。

適當(dāng)時(shí)，宜對(duì)藥械組合醫(yī)療器械（終產(chǎn)品）中藥物的體內(nèi)外藥物釋放動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)開展研究，雖然通常藥械組合醫(yī)療器械的血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單獨(dú)作為藥品使用后的濃度，但局部組織濃度可能會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于藥品的血藥濃度，宜特別關(guān)注局部組織濃度變化情況。體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究需考慮多個(gè)產(chǎn)品聯(lián)合應(yīng)用的情形如支架重疊使用，宜評(píng)估最高藥物暴露劑量水平下的藥代動(dòng)力學(xué)。

藥械組合醫(yī)療器械中所含藥品具有耐藥性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，宜考慮耐藥性對(duì)產(chǎn)品有效性及公眾健康的影響。

（八）穩(wěn)定性研究

適當(dāng)時(shí)，申請(qǐng)人可參考《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提供終產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，對(duì)于組合產(chǎn)品中藥物部分的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行穩(wěn)定性研究，如對(duì)放置條件的選擇等，樣品為終產(chǎn)品。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人需在技術(shù)要求中明確藥物的名稱、含量/劑量、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式，宜根據(jù)藥物的作用方式制定藥物相關(guān)的指標(biāo)要求，如藥物定性、藥物含量（生物活性）、體外藥物釋放、藥物與器械結(jié)合牢固度、藥物分布均勻性、溶劑殘留、雜質(zhì)/降解產(chǎn)物等。對(duì)于不能進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)以及非質(zhì)量控制相關(guān)指標(biāo)，原則上不在產(chǎn)品技術(shù)要求中制定。

（十）生產(chǎn)制造信息

申請(qǐng)人宜根據(jù)藥物及藥物載體的理化特性和藥物與載體的相互作用，選擇適合的藥物及藥物載體，并制定合理的生產(chǎn)工藝，制定出有效的質(zhì)量控制措施及控制指標(biāo)。申請(qǐng)人需在生產(chǎn)制造信息中明確生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵工藝和特殊工藝控制點(diǎn)，宜提供藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料和藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對(duì)藥物性能影響的研究資料。由于需對(duì)生物制品的生產(chǎn)過程和中間產(chǎn)品進(jìn)行特殊控制，當(dāng)組合產(chǎn)品中所含藥物為生物制品時(shí)宜參照生物制品相關(guān)導(dǎo)則開展研究。

（十一）其他

如產(chǎn)品中所含藥物為麻醉、精神藥物或放射性藥物，應(yīng)符合我國相關(guān)規(guī)定。

四、臨床評(píng)價(jià)要求

藥械組合醫(yī)療器械的臨床評(píng)價(jià)應(yīng)遵循組合產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評(píng)估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險(xiǎn)，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為產(chǎn)品使用說明書的撰寫提供依據(jù)。

器械上添加藥物成分，目的常為改善產(chǎn)品功能或減少與產(chǎn)品使用相關(guān)的不良事件等，建議提交支持資料論證其臨床風(fēng)險(xiǎn)-受益。

在進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)前，建議申請(qǐng)人明確組合產(chǎn)品的臨床作用機(jī)理、預(yù)期作用、可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)、可能出現(xiàn)的不良事件等，并在臨床評(píng)價(jià)時(shí)予以充分考慮，如組合產(chǎn)品的器械部分或藥品部分單獨(dú)使用時(shí)的適用范圍是否與組合產(chǎn)品的擬申報(bào)適用范圍一致、類似或存在較大差異；組合產(chǎn)品是否擴(kuò)大或超出了其組成部分原單獨(dú)使用的適用范圍，或宣稱了更多的臨床受益；對(duì)于使用組合產(chǎn)品的患者，組合產(chǎn)品所含藥品部分的給藥途徑、釋放或局部/系統(tǒng)藥物暴露范圍等與藥品單獨(dú)使用時(shí)相比是否發(fā)生改變，以及其改變可能帶來的新增風(fēng)險(xiǎn)。

申請(qǐng)人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)要求開展組合產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)。建議申請(qǐng)人結(jié)合組合產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和受益，選擇合理的臨床評(píng)價(jià)路徑，論證其臨床應(yīng)用的安全有效性。

組合產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)常涉及的主要問題包括樣本量、統(tǒng)計(jì)方法、臨床終點(diǎn)、適用范圍/功效宣稱、以及臨床研究數(shù)量（若包含多個(gè)試驗(yàn)）等。在確定樣本量、統(tǒng)計(jì)方法、觀察指標(biāo)、臨床終點(diǎn)、評(píng)估藥物-器械的相互作用時(shí)，建議結(jié)合組合產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，論證組合產(chǎn)品臨床研究方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和充分性。

五、參考文獻(xiàn)

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[6] 國家藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂）[EB],2015.

六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心