血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)潤(rùn)滑涂層的醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)要點(diǎn)

為減少器械與血管之間的摩擦，潤(rùn)滑涂層已廣泛用于血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)等血管介入器械表面。潤(rùn)滑涂層在血管介入器械的應(yīng)用可以改善介入器械表面生物相容性、減少對(duì)血管壁的損傷、降低介入過程對(duì)血液層流動(dòng)的干擾，使介入器械更好地通過迂曲血管部位并降低手術(shù)的難度。但是在某些情況下，涂層可能會(huì)自器械表面分離從而導(dǎo)致不良事件發(fā)生。近年相繼有報(bào)道關(guān)注涂層剝落，其危害包括患者體內(nèi)涂層碎片的殘留，局部組織反應(yīng)和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞、栓塞性中風(fēng)、組織壞死和死亡等嚴(yán)重不良事件[1-4]。
　　介入導(dǎo)絲、導(dǎo)管及輸送系統(tǒng)在臨床使用時(shí)通常會(huì)在血管中來回移動(dòng)從而準(zhǔn)確到達(dá)病變部位，其潤(rùn)滑涂層的穩(wěn)定性貫穿產(chǎn)品整個(gè)生命周期，也是產(chǎn)品安全性、有效性評(píng)價(jià)，醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容之一。本文將從器械描述、性能驗(yàn)證、技術(shù)要求、涂層工藝及有效期驗(yàn)證、說明書及標(biāo)簽這幾個(gè)方面進(jìn)行梳理。

　　一、器械描述
　　除了該類產(chǎn)品常見申報(bào)資料中的器械描述之外，應(yīng)明確產(chǎn)品是否含有涂層，并提交涂層所有相關(guān)信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層在器械上的位置（例如近端或遠(yuǎn)端）及涂層長(zhǎng)度、涂層涂覆方式及涂覆過程所用試劑。在與同類產(chǎn)品比較時(shí)應(yīng)提交關(guān)于涂層上述特性的比較。
　　一般來說，涂層成分應(yīng)為有長(zhǎng)期醫(yī)療器械安全應(yīng)用史的化學(xué)物質(zhì)，若未能提交醫(yī)療器械安全應(yīng)用史，應(yīng)對(duì)涂層進(jìn)行全面的化學(xué)表征分析及毒理學(xué)評(píng)價(jià)。涂層成分通常包含涂層、溶劑以及交聯(lián)劑等，涂層成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常為高分子聚合物，建議在原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中明確涂層材料聚合物的單體殘留，提供供應(yīng)商出具的紅外光譜等測(cè)試證明。
　　帶有潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)產(chǎn)品通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會(huì)導(dǎo)致涂層損壞和不良事件，建議明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息。
　　涂層通常是為特定用途而設(shè)計(jì)、標(biāo)記和指示的。用于外周血管系統(tǒng)器械的涂層和性能可能與用于神經(jīng)血管系統(tǒng)的器械不同。如果沒有相關(guān)安全性的信息，建議考慮在適用范圍增加“涂層器械的安全性和有效性在xx血管區(qū)域尚未確定”的說明。
　　二、性能研究
　　帶有潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)，應(yīng)對(duì)涂層的潤(rùn)滑性能及穩(wěn)定性能進(jìn)行驗(yàn)證。建議在模擬使用后評(píng)估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗(yàn)證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)。若適用，建議明確涂層與所測(cè)微粒成分的相關(guān)性。產(chǎn)品的潤(rùn)滑性和涂層穩(wěn)定性是一對(duì)相互制約的平衡關(guān)系，設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)于涂層性質(zhì)、結(jié)合方式、涂覆厚度均應(yīng)予以考量，技術(shù)審評(píng)宜對(duì)潤(rùn)滑性和涂層穩(wěn)定性兩方面通過涂層厚度進(jìn)行閉環(huán)分析。
　　1.涂層潤(rùn)滑性能
　　植介入產(chǎn)品涂層的引入是為減少產(chǎn)品在血管內(nèi)的摩擦，評(píng)估摩擦力和摩擦系數(shù)大小是常用評(píng)價(jià)潤(rùn)滑性能的指標(biāo)。關(guān)于血管介入產(chǎn)品摩擦系數(shù)測(cè)試尚無專門標(biāo)準(zhǔn)，可參考《YY/T1536-2017非血管內(nèi)導(dǎo)管表面滑動(dòng)性能評(píng)價(jià)用標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀凡⒔Y(jié)合導(dǎo)絲/導(dǎo)管本身特性進(jìn)行試驗(yàn)及評(píng)價(jià)，樣本量應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，摩擦系數(shù)測(cè)試結(jié)果應(yīng)穩(wěn)定且具有復(fù)現(xiàn)性。此外，由于涂層改變了產(chǎn)品表面的親水性能，接觸角測(cè)試也不失為一種直觀的性能驗(yàn)證[5]。
　　在模擬使用過程，通常會(huì)對(duì)介入產(chǎn)品的推送和回撤性能進(jìn)行評(píng)估，該性能項(xiàng)目中推送力的分析也可對(duì)涂層潤(rùn)滑性能提供一定的支持依據(jù)。
　　2.涂層均勻性
　　介入導(dǎo)絲、導(dǎo)管及輸送系統(tǒng)潤(rùn)滑涂層厚度通常約幾個(gè)微米左右，采用浸漬或噴涂工藝。涂層均勻性也是確保涂層安全有效性的重要評(píng)價(jià)參數(shù)。常見評(píng)估方式除了外觀檢測(cè)表面均勻光滑無毛刺無脫落外，還有通過千分尺測(cè)厚度、涂層表面質(zhì)量測(cè)定、剛果紅染色檢測(cè)、掃描電鏡觀察等評(píng)價(jià)涂層的均勻性。目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)涂層均一性進(jìn)行驗(yàn)證，隨著技術(shù)發(fā)展評(píng)價(jià)方法也宜與時(shí)俱進(jìn)。
　　3.涂層牢固度
　　目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行涂層牢固度評(píng)價(jià)。由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用前后評(píng)估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗(yàn)證可與微粒污染性能進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)。常見方法包括在模擬使用后通過染料染色檢測(cè)涂層完整性；通過在模型中進(jìn)行模擬使用獲得微粒測(cè)試的結(jié)果來評(píng)價(jià)涂層剝落情況，包括不同粒徑范圍的微粒計(jì)數(shù)；針對(duì)微粒成分，可通過一定過濾孔徑的濾網(wǎng)，收集過濾物并對(duì)成分進(jìn)行分析。
　　除上述潤(rùn)滑性能、均勻性及涂層牢固度外，還建議考慮涂層是否改變導(dǎo)管類產(chǎn)品的水合性。
　　生物學(xué)評(píng)價(jià)中應(yīng)對(duì)涂層成分、涂覆過程工藝殘留物進(jìn)行詳細(xì)說明，在生物試驗(yàn)制樣描述應(yīng)明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。
　　三、技術(shù)要求
　　應(yīng)在技術(shù)要求中明確涂層信息內(nèi)容，包括涂層成分、涂層類型及長(zhǎng)度等信息。
　　帶有潤(rùn)滑涂層的介入產(chǎn)品，其化學(xué)性能的評(píng)價(jià)目前仍主要參考GB/T 14233.1—2008《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法》的測(cè)試方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路產(chǎn)品 通用技術(shù)條件》中化學(xué)五項(xiàng)指標(biāo)要求[6]。由于涂層物質(zhì)導(dǎo)致化學(xué)性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度等項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果異常時(shí)，可不在技術(shù)要求中對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)化學(xué)性能要求,但要在性能驗(yàn)證資料中給出證據(jù)，比如確認(rèn)其化學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果是否受到涂層的干擾，同時(shí)結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史及生物相容性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。
　　此外，根據(jù)不同涂層材料的特性和用途，可針對(duì)涂層特殊性能增加相關(guān)的技術(shù)要求項(xiàng)目。
　　四、涂層工藝驗(yàn)證
　　在工藝驗(yàn)證中，建議對(duì)涂層的固化方式進(jìn)行闡述，并對(duì)影響涂層固化效果的工藝參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。常見的固化影響參數(shù)包括產(chǎn)品表面清潔度、環(huán)境濕度、溶液粘度等，對(duì)于光固化涂層，還應(yīng)評(píng)價(jià)紫外線能量；而浸漬參數(shù)通?？紤]浸提速度、固化時(shí)粘轉(zhuǎn)速度、底層及表層固化時(shí)間等。應(yīng)經(jīng)過工藝驗(yàn)證得出最適條件的參數(shù)[7]。
　　五、貨架有效期驗(yàn)證
　　由于涂層成分獨(dú)特的物理化學(xué)性能，需明確滅菌方式及加速老化條件是否會(huì)對(duì)涂層產(chǎn)生影響。在貨架有效期驗(yàn)證時(shí)，建議對(duì)加速老化或者實(shí)時(shí)老化后產(chǎn)品性能驗(yàn)證項(xiàng)目增加涂層相關(guān)性能的評(píng)價(jià)，從而保證在器械在貨架有效期內(nèi)涂層的安全有效性。
　　六、說明書及標(biāo)簽
　　帶有潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)產(chǎn)品，建議針對(duì)涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項(xiàng)及準(zhǔn)備步驟，并對(duì)可能的不良事件進(jìn)行預(yù)警。可參考FDA發(fā)布的《帶有潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)——標(biāo)簽標(biāo)識(shí)要求》指南，在說明書及標(biāo)簽中增加相關(guān)警示內(nèi)容[8]。
　　總結(jié)
　　在審評(píng)過程中宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對(duì)器械潤(rùn)滑涂層的脫落風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行不同考慮。比如用于輸送經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜的導(dǎo)絲，由于在大血管內(nèi)較易通過，其涂層脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，而用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的血管內(nèi)器械，在反復(fù)通過狹窄迂曲血管的使用過程造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)可能相對(duì)較高，因而在涂層耐久性評(píng)價(jià)時(shí)確定的評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)也宜分別考慮。對(duì)于已上市含潤(rùn)滑涂層的血管內(nèi)器械，涂層成分及涂覆方式發(fā)生改變時(shí)建議進(jìn)行許可事項(xiàng)變更。
　　總之，潤(rùn)滑涂層安全有效性是心血管介入器械產(chǎn)品安全有效性的重要部分，只有從各相關(guān)方面都進(jìn)行關(guān)注并設(shè)置具體的考量點(diǎn)，才能將涂層帶來的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。