摘要：2018年7月5日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了軟性接觸鏡臨床試驗指導(dǎo)原則通告，通告指出臨床指導(dǎo)原則的適用范圍、基本原則、醫(yī)療器械臨床試驗方案、參考文獻(xiàn)以及起草單位。另附件中還給出接觸鏡臨床試驗眼部觀察指標(biāo)和視覺、屈光和接觸鏡性能以及主觀可接受程度的評價程序。以下是指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，軟性接觸鏡產(chǎn)品日益增多。為了進(jìn)一步規(guī)范該類產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗及申請者/生產(chǎn)企業(yè)在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及申請者/生產(chǎn)企業(yè)對該類產(chǎn)品臨床試驗資料的準(zhǔn)備工作。

隨著軟性接觸鏡材料的進(jìn)步以及眼科相關(guān)診治技術(shù)的發(fā)展、相關(guān)法規(guī)政策和標(biāo)準(zhǔn)的更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》規(guī)定需在國內(nèi)進(jìn)行上市前臨床試驗的日戴軟性接觸鏡注冊申報項目，可參考本指導(dǎo)原則制定臨床試驗方案并實施。

本指導(dǎo)原則適用于采用光學(xué)成像原理、矯正屈光不正的日戴軟性接觸鏡（不含采用柱鏡設(shè)計針對散光進(jìn)行矯正的軟性接觸鏡）。特殊功能設(shè)計的軟性接觸鏡產(chǎn)品須結(jié)合申報產(chǎn)品自身特點另行制定其上市前臨床試驗方案。

二、基本原則

軟性接觸鏡的臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定。

進(jìn)行上市前臨床試驗的軟性接觸鏡應(yīng)已經(jīng)過相對科學(xué)的實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品安全、有效。

三、臨床試驗方案

（一）臨床試驗?zāi)康募白⒁馐马?/span>

軟性接觸鏡產(chǎn)品的臨床試驗?zāi)康氖窃u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性。在臨床試驗中推薦使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表，也可使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。如為多中心臨床試驗，不同的臨床試驗機(jī)構(gòu)中使用的視力表須一致。同時涉及屈光度檢查時，均應(yīng)以受試者主覺驗光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。

因臨床方案是闡明試驗的總體設(shè)計、試驗?zāi)康摹⒃囼灧椒ê筒襟E等內(nèi)容的文件，應(yīng)當(dāng)最大限度地保障受試者的安全和健康，應(yīng)當(dāng)由申辦者和研究者按規(guī)定的格式共同設(shè)計制定，報倫理委員會批準(zhǔn)后實施，若有修改，必須重新經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)。

（二）臨床試驗設(shè)計

以申請軟性接觸鏡上市為目的的臨床試驗應(yīng)是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗，臨床試驗應(yīng)當(dāng)在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，如按照同一臨床試驗方案在3個以上（含3個）臨床試驗機(jī)構(gòu)實施的臨床試驗將視為多中心臨床試驗。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)考慮其主要功能原理與受試產(chǎn)品一致，配戴方式一致，配戴周期相同，鏡片材料相似，不建議采用歷史對照或非平行對照。

（三）臨床試驗樣本量

主要評價指標(biāo)：戴鏡有效率。有效定義：戴鏡一周時分別檢查兩眼矯正視力均大于等于5.0（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）為“有效”。

根據(jù)對照用軟性接觸鏡的相應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)相關(guān)資料做出檢驗假設(shè)并計算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還應(yīng)考慮預(yù)計排除及臨床失訪的病例數(shù)。

臨床試驗樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗的目的和統(tǒng)計學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于本指導(dǎo)原則中規(guī)定的最低樣本量。目前，軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性的評估均應(yīng)采用臨床上通用的評價標(biāo)準(zhǔn)，每個評價病例應(yīng)該是完整的雙眼數(shù)據(jù)，臨床試驗最終完成總樣本量不少于120例，非劣效界值不大于10%，試驗組不少于60例。

（四）臨床試驗隨訪時間

不同產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間不完全一致，隨訪時間的確定應(yīng)該具有醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)資料支持，要有醫(yī)學(xué)共識。

目前，軟性接觸鏡的臨床試驗至少應(yīng)分別于戴鏡當(dāng)天和戴鏡1周、1個月、3個月進(jìn)行隨訪觀察。（可結(jié)合試驗產(chǎn)品的臨床觀察具體情況設(shè)定更為頻繁的觀察時間）

（五）入選標(biāo)準(zhǔn)

試驗組和對照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，要求受試者分別檢查兩眼，框架鏡最佳矯正視力均能達(dá)到5.0。其他入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容由臨床試驗負(fù)責(zé)單位具體討論決定。

（六）臨床觀察指標(biāo)

1.有效性評價項目。

視力：框架鏡最佳矯正視力、接觸鏡矯正視力

可使用我國標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表檢查受試者的框架鏡最佳矯正視力和接觸鏡矯正視力（遠(yuǎn)用）并記錄。

2.安全性評價項目。

（1）眼部情況：在臨床試驗期間要求定期隨訪觀察眼部的變化，包括：裸眼視力（遠(yuǎn)用）、眼瞼、瞼緣、淚液膜、結(jié)膜、角膜、前房、虹膜、瞳孔、晶狀體、眼底、眼壓等，在臨床觀察期間需嚴(yán)密監(jiān)控并記錄臨床并發(fā)癥的發(fā)生，隨訪次數(shù)由申辦者與研究者在研究方案中確定，原則上不能少于3次。

（2）鏡片配適狀態(tài)：初次配戴及定期隨訪中需觀察鏡片在眼表的位置（中心定位）、覆蓋度、松緊度、活動度，并評價和記錄其等級。

（3）鏡片狀態(tài)：在定期隨訪中觀察鏡片的污損情況如：沉淀、變形、變色、銹斑、劃痕、破損等。

（4）屈光狀態(tài)：屈光度和角膜曲率，應(yīng)提供受試者戴鏡前、后的屈光度變化（球鏡度及柱鏡度）和角膜曲率變化。

目前軟性接觸鏡的臨床常規(guī)療效評價指標(biāo)可參考附錄Ⅰ和附錄Ⅱ

（七）確定護(hù)理系統(tǒng)

根據(jù)受試產(chǎn)品的特性選擇適合的并已經(jīng)在我國批準(zhǔn)上市的護(hù)理產(chǎn)品，要求試驗組與對照組使用相同的護(hù)理用品。

在定期隨訪中同時觀察鏡盒中護(hù)理液和瓶中護(hù)理液有無混濁、雜質(zhì)、沉淀及對眼睛的刺激癥狀等。

（八）臨床隨訪觀察內(nèi)容

在隨訪中對軟性接觸鏡產(chǎn)品的有效性、安全性、舒適性等方面進(jìn)行評估。（隨訪評估內(nèi)容可參考附錄Ⅲ）

四、統(tǒng)計分析報告和臨床試驗報告

（一）統(tǒng)計分析報告

應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計分析，并出具總的統(tǒng)計分析報告。應(yīng)對隨機(jī)對照部分進(jìn)行統(tǒng)計分析，并出具相應(yīng)的統(tǒng)計分析報告。統(tǒng)計分析報告應(yīng)至少包括如下4部分內(nèi)容：

1.臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成試驗人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）。

2.基線描述：應(yīng)對所有入選受試者的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)、生命體征及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行描述。

3.療效/效果評價：應(yīng)對全分析集和符合方案集分別進(jìn)行統(tǒng)計分析。

4.安全性評價時，應(yīng)對接受過治療的所有受試者進(jìn)行分析，不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件。同時，詳細(xì)描述每一病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度、預(yù)后及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系。

（二）臨床試驗報告

各臨床試驗單位在遵循統(tǒng)一臨床試驗方案基礎(chǔ)上，由臨床試驗申辦者與研究者根據(jù)基于所有入選受試者的總的統(tǒng)計分析報告，出具臨床試驗報告。各臨床試驗單位出具臨床試驗小結(jié)。各臨床試驗單位不需要單獨出具分中心統(tǒng)計報告。臨床試驗報告內(nèi)容包括：試驗?zāi)康?、試驗假設(shè)、主要評價指標(biāo)、評價方法、對照品、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量及計算依據(jù)、受試者資料、試驗質(zhì)量控制措施、數(shù)據(jù)管理及質(zhì)控措施、試驗結(jié)果、伴隨治療、不良事件、并發(fā)癥及其處理、試驗結(jié)論、適用范圍、禁忌癥和注意事項、存在問題及改進(jìn)意見等。

此外，需注意以下問題：

1.臨床試驗報告應(yīng)與臨床試驗方案保持一致。

2.明確所有病例是否全部完成隨訪，所有接受了器械治療的病例是否均納入最終的統(tǒng)計分析，失訪病例需明確失訪原因。

3.報告所有不良事件發(fā)生的時間、原因、后果及與試驗用器械的關(guān)系，對于所采取的處理措施需予以明確。

五、參考文獻(xiàn)：

1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）

3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

4.瞿佳.《視光學(xué)理論和方法》人民衛(wèi)生出版社2004

5.葛堅.《眼科學(xué)》人民衛(wèi)生出版社2005

6.PremarketNotification （510（k））Guidance Document For Daily Wear ContactLenses. （美國FDA）

六、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心起草并負(fù)責(zé)解釋。