一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊審查指導原則

（征求意見稿）

本指導原則旨在幫助和指導醫(yī)療器械注冊申請人對一次性使用避光輸液器（以下簡稱避光輸液器）產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導原則系對滿足一次性使用輸液器基本要求的基礎(chǔ)上，針對避光輸液器特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則》。同時，本指導原則是對避光輸液器注冊申報資料的通用要求，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供醫(yī)療器械注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

應準確填寫申報產(chǎn)品申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信（如適用）以及其它管理信息等。

申報產(chǎn)品通用名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械分類目錄》、《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》等為依據(jù)，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

按照《醫(yī)療器械分類目錄》，避光輸液器分類編碼14-02-05，管理類別為第三類。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

描述工作原理、作用機理（如適用）、型號規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、原材料（與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料成分）、避光劑、結(jié)構(gòu)示意圖和/或產(chǎn)品圖示、交付狀態(tài)及滅菌方式、包裝說明、使用方法及圖示（如適用）以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。產(chǎn)品描述應全面、詳細。

型號規(guī)格：對于存在多種型號規(guī)格的避光輸液器，應當明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征和技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。

包裝說明：提供避光輸液器包裝相關(guān)的信息，說明其無菌屏障系統(tǒng)（包括與滅菌方法相適應的最初包裝）的信息與資料。

研發(fā)歷程：闡述避光輸液器的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較：申請人應綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類器械的相似點和不同點（包括本企業(yè)已上市同類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）。建議以列表方式表述，比較的項目包括但不限于產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、避光劑成分、避光劑添加位置、工作機理、預期用途和使用環(huán)境、原材料、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、適用范圍、已上市國家或地區(qū)等。

對于首創(chuàng)的與已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式不同的產(chǎn)品，需提交產(chǎn)品特性及關(guān)鍵設(shè)計點的說明。對于仿制產(chǎn)品，需提交與已上市產(chǎn)品的比較資料，描述本次申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、預期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

2.適用范圍

2.1 適用范圍

適用范圍為臨床中需要在避光條件下輸液藥物的靜脈輸注。應列明具體藥物名稱，適用的藥物應根據(jù)藥物相容性研究情況確定。

2.2預期使用環(huán)境及禁忌證

參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則》。

3.全球上市歷程

避光輸液器全球上市情況、不良事件和召回情況等，具體申報資料要求參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則》。

（三）非臨床資料

風險管理、醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單、滅菌確認、貨架有效期和包裝驗證等要求參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則》。

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

需符合YY 0286.3《專用輸液器 第3部分：一次性使用避光輸液器》GB8368《一次性使用輸液器 重力輸液式》等相關(guān)標準，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求。

由于不同產(chǎn)品的擬輸注藥物、避光劑、避光形式可能均不相同，產(chǎn)品的避光范圍和避光效果也會不同，建議注冊申請人依據(jù)所申報產(chǎn)品制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。技術(shù)指標應當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對申請人宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，應在注冊產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

1.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。

1.2產(chǎn)品描述

建議申請人提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，列明產(chǎn)品各組件的材料及直接和間接接觸人體的制造材料信息，產(chǎn)品滅菌方法，產(chǎn)品有效期。

1.3性能指標

產(chǎn)品性能指標應參考強制性標準制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，申請人還需設(shè)定相應的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨避光輸液器一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。

1.3.1物理和使用特性常見項目

應包括但不限于以下內(nèi)容：避光性、脫色、管壁特性要求（如適用），其余應符合GB 8368要求。若產(chǎn)品含有其他特殊功能，應制定相應的性能要求。

1.3.2化學性能常見項目

應符合GB 8368要求。主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。

1.3.3其他性能常見項目

無菌、細菌內(nèi)毒素等。

1.4檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關(guān)國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

2.檢驗報告及典型性樣品

提供檢驗樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號/規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮避光輸液器原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應選擇其他型號進行相關(guān)性能的補充性檢驗。注意典型型號/規(guī)格不一定是臨床常用型號/規(guī)格。

3.非臨床研究

根據(jù)避光輸液器適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，說明產(chǎn)品技術(shù)要求及非臨床研究中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據(jù)及方法學驗證資料。

產(chǎn)品性能研究需采用終產(chǎn)品，選擇典型型號/規(guī)格。研究項目所用樣本數(shù)量需結(jié)合統(tǒng)計學考慮及產(chǎn)品風險等因素提出確定依據(jù)，并對使用的項目的驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。

3.1避光性能研究

對于避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，性能研究的重點建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關(guān)的成分與結(jié)構(gòu)是否給人體帶來新的風險上。產(chǎn)品設(shè)計驗證應包括、但不限于以下驗證：

3.1.1 避光劑中各成分應和管壁的原材料有很好的相容性。注冊申請人需提交試驗數(shù)據(jù)或研究報告來闡明加入避光劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。通過驗證確定避光劑最佳用量。

3.1.2 產(chǎn)品應進行特定潛在可瀝濾物的溶出物試驗，明確產(chǎn)品的特定可瀝濾物名稱及溶出量及毒理學風險評估，必要時需進行生物學評價。對于材料中溶出物的分析應明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證避光劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件，如避光管路作為流量元件受到輸液泵蠕動擠壓。雙層結(jié)構(gòu)中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗證。

3.1.3 應驗證所宣稱的避光作用，至少應包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應涵蓋預期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考避光性能試驗內(nèi)容。

3.1.4 申請人應對多層管路壁厚與透光率進行匹配驗證，同時應對管路壁厚的均勻性進行驗證。

3.1.5 采用多層共擠工藝生產(chǎn)的管路，申請人應對多層管路之間的剝離強度（如適用）進行驗證，對每層的壁厚及均勻度進行控制。若配合輸液泵使用，還應考慮管路在擠壓下會造成管路分離、微粒脫落、流量不準等風險。

3.1.6 申請人在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應提供方法學驗證資料。

3.2產(chǎn)品的藥物相容性評價

避光輸液器與藥物的相容性試驗應考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質(zhì)量的變化以及避光效果。本試驗應在較惡劣的或盡量模擬產(chǎn)品使用過程中所經(jīng)受的條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

3.2.1申請人需通過試驗證明申報產(chǎn)品對所選避光藥物的保護作用。避光藥物的選擇應有依據(jù)，如藥物本身說明書規(guī)定該藥物需避光輸注/保存等，必要時結(jié)合相關(guān)試驗或文獻。

3.2.2避光輸液器與藥物的相容性試驗應包括一般相容性試驗和避光性能試驗。

3.2.2.1一般相容性試驗

3.2.2.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學相容性等多方面內(nèi)容。

3.2.2.1.2一般相容性試驗應考慮以下方面：

a)     生產(chǎn)所用材料；

b)     添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；

c)     降解產(chǎn)物；

d)     其他成分以及它們在輸液器上的相互作用；

e)     輸液器的性能和特點；

f)     藥物與輸液器的相互作用；

g)     試驗用藥物的物理和化學性質(zhì)。

3.2.2.1.3一般相容性試驗的要求：

a）藥物試驗 

本實驗考察藥物通過避光輸液器前后關(guān)鍵性藥物成分含量及質(zhì)量指標的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。

(1) 建議選擇預期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照藥物的質(zhì)量標準檢驗通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質(zhì)量變化。

(2) 藥物吸附試驗應考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與傳統(tǒng)或其他材料類輸液器進行對比。

b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他經(jīng)論述的替代溶劑。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經(jīng)過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；同時考察模擬臨床使用的藥物溶液中的添加劑的溶出和遷移情況，如，PVC管路中增塑劑、非PVC材料中通過風險評估識別的潛在可瀝濾物等。測定方法需要進行方法學驗證。

c)溫度

由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經(jīng)過方法學驗證過的方法進行。

d)樣本 

樣本應為做完加速或?qū)崟r老化試驗的產(chǎn)品。

3.2.2.1.4一般相容性試驗應不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

3.2.2.2避光性能試驗

3.2.2.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。

3.2.2.2.2避光性能試驗應考慮以下方面：

a)避光劑的避光機理；

b)光敏藥物的光降解特性；

c)藥物在避光輸液器內(nèi)停留時間；

d)避光輸液器的容積；

e)避光物質(zhì)的組成和化學成分；

f)避光物質(zhì)在最終產(chǎn)品中的比例；

g)避光輸液器性能的改變: 參照產(chǎn)品標準，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

3.2.2.2.3避光試驗的要求：

a)避光范圍:可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍；避光輸液器應能在試驗范圍內(nèi)對光線有阻隔作用；被避光的藥物應在輸液器試驗范圍能安全可靠輸注。

b)避光物質(zhì)的溶出和脫落:避光物質(zhì)的溶出和脫落試驗可參照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的條件進行。若注冊申請人采用其他方法測定避光物質(zhì)的溶出和脫落，應對方法的科學適用性進行論證。避光物質(zhì)溶出試驗應選擇適當?shù)娜軇┻M行，通過采用適當?shù)臋z驗方法（如比色或重量法等，應該進行方法學驗證）測定溶出物含量；采用適當?shù)臏y定方法（測定方法需要經(jīng)過方法學驗證）考察不同溶劑中避光物質(zhì)的脫落情況。

c)光源的選擇:照度或輻照量應能量化（如可能），光源的波長范圍應與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d)試驗時間周期:應有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內(nèi)和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e)試驗方法:按試驗藥物質(zhì)量標準規(guī)定的檢驗方法模擬臨床實際使用狀況檢驗藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。

f) 溫度的選擇:考察避光輸液器對藥物的保護作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。

g)樣本

樣本應為做完加速或?qū)崟r老化試驗的產(chǎn)品。

3.2.2.2.4避光性能試驗應不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

3.2.2.3試驗結(jié)果的評估

3.2.2.3.1申請人應能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

3.2.2.3.2應選用經(jīng)過有效性驗證的產(chǎn)品對以上結(jié)果進行評估。

3.2.2.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。

3.2.2.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。

3.2.2.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。

3.2.2.3.6避光物質(zhì)的溶出和脫落是否會造成臨床使用風險。

4.生物相容性評價

4.1原材料

提交與使用者和/或患者直接或間接接觸的材料（包括主材、所有輔材、避光劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商、符合的標準等基本信息。

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、避光劑）的基本信息，如：化學名稱、商品名/材料代號、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布（如適用）、密度、單體、起始物質(zhì)、光學數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜（如適用）、組成比例、供應商、符合的標準及驗證資料等基本信息。

應明確所使用的高分子原材料和添加的避光劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應用史，避光劑的相關(guān)安全數(shù)據(jù)（MSDS），或其他同類證明性文件。

4.2生物學性能應符合GB/T 16886.1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品在人體的最大累積作用時間，生物學評價項目一般應包括：熱原、細菌內(nèi)毒素、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應、急性全身毒性、血液相容性等。應評價產(chǎn)品全生命周期的生物學性能，如進行加速老化或者實時老化后進行。

5.其他性能要求

對于采用與已上市產(chǎn)品不同的材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，注冊申請人應根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。

6.關(guān)鍵工藝驗證

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結(jié)構(gòu)的避光輸液器要詳細描述雙層結(jié)構(gòu)的制備工藝、質(zhì)控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設(shè)計輸出的參數(shù)如何通過工藝過程保證實施和符合要求。修改表述 關(guān)鍵工藝控制

（四）產(chǎn)品說明書和標簽

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則》的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應注意：

1.說明書中應客觀描述產(chǎn)品對波長范圍的透過率試驗數(shù)據(jù)。

2.清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預期用途、禁忌癥和目標人群。

3.標示藥物相容性相關(guān)警示信息。

三、參考文獻

[1].藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則 [Z]

[2].一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊審查指導原則 [Z]

[3].一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南 第1部分：藥物吸附研究 [Z]

[4].專用輸液器 第3部分：一次性使用避光輸液器 [Z]