2023年7月18日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年第25號(hào)）》，本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于植入路徑為經(jīng)動(dòng)脈途徑的經(jīng)導(dǎo)管植入主動(dòng)脈生物瓣膜及其輸送系統(tǒng)。其他介入方式以及其他植入位置的人工心臟瓣膜系統(tǒng)可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，該類(lèi)產(chǎn)品分類(lèi)編碼為13-07-06，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料宜符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中的要求，同時(shí)宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品建議命名為經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)，如產(chǎn)品植入路徑為經(jīng)靜脈途徑、經(jīng)心尖途徑等，需在產(chǎn)品名稱中進(jìn)行明確，并提供申報(bào)產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/span>

經(jīng)導(dǎo)管植入主動(dòng)脈心臟瓣膜注冊(cè)單元?jiǎng)澐纸ㄗh依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》進(jìn)行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，如：瓣葉材料、瓣架材料不同時(shí)，以及結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品安全有效性不同時(shí)，應(yīng)劃分為不同注冊(cè)單元。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

1.1提供產(chǎn)品（包括附件）的結(jié)構(gòu)圖示（建議提供工程結(jié)構(gòu)圖）和照片，圖示中注意標(biāo)注各部分名稱、關(guān)鍵尺寸信息及測(cè)量位置，結(jié)合圖示詳細(xì)描述申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品所有部件組成的工作原理/功能/作用機(jī)理，明確瓣膜各部分的連接情況。對(duì)申報(bào)產(chǎn)品宜提供能夠體現(xiàn)部件結(jié)構(gòu)及其位置關(guān)系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。對(duì)瓣膜部分宜明確具體的設(shè)計(jì)尺寸，如瓣架高度/瓣架直徑（流入端直徑，流出端直徑）/瓣葉尺寸（長(zhǎng)寬厚）/裙邊尺寸（長(zhǎng)寬厚），瓣膜各組成部分的具體作用。

1.2明確產(chǎn)品與使用者和/或患者直接或間接接觸的部件組成材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號(hào)、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括制造過(guò)程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識(shí)的部件名稱一一對(duì)應(yīng)。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對(duì)于輸送系統(tǒng)及血管內(nèi)導(dǎo)管類(lèi)附件，若采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，如導(dǎo)管管身采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)且不同節(jié)段材料不同，需逐層/逐段分別進(jìn)行描述。

對(duì)于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，提供原材料來(lái)源控制的相關(guān)信息，詳細(xì)闡述病毒和／或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施。

需簡(jiǎn)述關(guān)鍵部件的生產(chǎn)工藝，如瓣架的加工成型過(guò)程，瓣葉的處理過(guò)程等。

1.3明確瓣膜及輸送系統(tǒng)是否預(yù)裝載。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)、規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)、規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)于各種型號(hào)、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、性能指標(biāo)等方面加以描述。

3.包裝說(shuō)明

明確產(chǎn)品所有組成部分的包裝形式及初包裝（無(wú)菌屏障系統(tǒng)）材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。描述瓣膜在初包裝中的狀態(tài)，如干態(tài)/濕態(tài)，若存在保存液，應(yīng)明確保存液的成分（在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確）。若瓣膜有溫控要求，應(yīng)明確溫控指示方式。

4.研發(fā)歷程

闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

5.與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外動(dòng)態(tài)分析情況，包括國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的上市情況及與申報(bào)產(chǎn)品在制造材料（如有）、結(jié)構(gòu)組成、關(guān)鍵性能指標(biāo)、工作原理、植介入方式、適用范圍等涉及臨床應(yīng)用安全性和有效性方面的對(duì)比，建議以表格形式逐一列出相同點(diǎn)和不同點(diǎn)。重點(diǎn)對(duì)瓣膜的流體力學(xué)性能，建議對(duì)如脈動(dòng)流性能、數(shù)字粒子圖像測(cè)速（如有）等異同點(diǎn)進(jìn)行描述，并說(shuō)明其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)提交差異點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)影響的分析。

6.適用范圍和禁忌證

宜結(jié)合臨床證據(jù)對(duì)適用病變情況進(jìn)行明確具體描述，如自體主動(dòng)脈瓣狹窄程度（主動(dòng)脈瓣狹窄的主動(dòng)脈瓣口面積、主動(dòng)脈瓣血流速度、主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差等）、心功能分級(jí)等。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求，同時(shí)還需參考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心臟瓣膜》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，并結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征及臨床應(yīng)用來(lái)制訂產(chǎn)品技術(shù)要求。

1.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

明確產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格，闡明各型號(hào)/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說(shuō)明，型號(hào)/規(guī)格的表述需在全部注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。

1.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考表1制定，如有不適用條款，申請(qǐng)人需在申報(bào)資料中說(shuō)明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人還需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨經(jīng)導(dǎo)管植入主動(dòng)脈人工心臟瓣膜系統(tǒng)一起申報(bào)的附件，無(wú)論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證，均需將附件的性能指標(biāo)制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。對(duì)于可進(jìn)行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標(biāo)，需將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

1.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對(duì)于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說(shuō)明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號(hào)、年號(hào)或版本號(hào)。自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可以采用相應(yīng)圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

1.4附錄

建議申請(qǐng)人以附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示，直接和間接接觸人體的制造材料信息，及保存液信息。如產(chǎn)品有保存液，需明確內(nèi)包裝（無(wú)菌屏障系統(tǒng)）材料。同時(shí)，需體現(xiàn)產(chǎn)品水合性判斷的描述。

2.產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)/規(guī)格需為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他型號(hào)/規(guī)格的典型產(chǎn)品。當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)規(guī)格，需綜合考慮申報(bào)產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素。一個(gè)型號(hào)不能完全覆蓋時(shí)，應(yīng)選擇其他型號(hào)進(jìn)行相關(guān)性能的補(bǔ)充性檢測(cè)。

3.產(chǎn)品性能研究

說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。必要時(shí)，對(duì)于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗(yàn)證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。

提供性能研究資料。性能研究中受試樣品應(yīng)選擇典型型號(hào)/規(guī)格，所用樣本數(shù)量對(duì)于一般產(chǎn)品的性能驗(yàn)證相關(guān)測(cè)試，若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。對(duì)于某些特殊性能要求的測(cè)試，考慮到其涉及的因素較多,建議對(duì)其中適用的項(xiàng)目結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮及產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等因素明確確定依據(jù)，并對(duì)適用的項(xiàng)目的驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附表1所列項(xiàng)目。申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項(xiàng)目，對(duì)于附表1列舉的項(xiàng)目中，如不適用，亦需提供合理性理由及依據(jù)。

3.1研究資料內(nèi)容

性能研究資料宜至少包括以下內(nèi)容：

3.1.1研究的項(xiàng)目及其接受標(biāo)準(zhǔn)（如有）。

3.1.2各研究項(xiàng)目的具體研究方法。

3.1.3典型型號(hào)/規(guī)格的選擇依據(jù)。

3.1.4產(chǎn)品的批號(hào)、各研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。

3.1.5偏差分析（如有）。

3.1.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。

3.2關(guān)鍵性能研究

對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)，一些研究項(xiàng)目需考慮以下關(guān)鍵內(nèi)容：

3.2.1流體力學(xué)性能-脈動(dòng)流研究

需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個(gè)。性能研究需考慮基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為圓形狀態(tài)及非圓形狀態(tài)下流體力學(xué)性能，需觀察并確認(rèn)瓣葉運(yùn)動(dòng)情況。需明確基于假設(shè)釋放后瓣膜截面為非圓形狀態(tài)下瓣架形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用實(shí)驗(yàn)流場(chǎng)評(píng)估（數(shù)字粒子圖像測(cè)速研究或同等方法）作為相關(guān)依據(jù)。管道幾何結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能宜能代表預(yù)期植入部位。建議在測(cè)試前用參照瓣膜（脈動(dòng)流性能參數(shù)已知的瓣膜）膜對(duì)于脈動(dòng)流試驗(yàn)臺(tái)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.2.2瓣膜耐久性評(píng)估

可參照ISO 5840.1相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，建議考慮加速磨損試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)失效模式試驗(yàn)，對(duì)于沒(méi)有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類(lèi)和/或工藝方法，還應(yīng)考慮實(shí)時(shí)磨損試驗(yàn)，建議評(píng)估裝載壓握對(duì)耐久性試驗(yàn)的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環(huán)鈣化等原因?qū)е掳昴め尫藕蟀昴そ孛鏋榉菆A形釋放狀態(tài)下的耐久性研究和觀察瓣葉運(yùn)動(dòng)情況，明確該釋放狀態(tài)下瓣環(huán)形狀結(jié)構(gòu)的設(shè)置參數(shù)及合理性的依據(jù)，可采用數(shù)字粒子圖像測(cè)速研究作為相關(guān)依據(jù)。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、系統(tǒng)順應(yīng)性、安裝方式。應(yīng)考慮待測(cè)樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小釋放尺寸，最大釋放尺寸)。此外還需注意：

加速磨損試驗(yàn)：瓣膜加速磨損試驗(yàn)期間的脈動(dòng)流試驗(yàn)建議選用未進(jìn)行耐久性測(cè)試的樣品作為參照進(jìn)行對(duì)照測(cè)試。需在瓣膜可正常開(kāi)閉的加速頻率下進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)一個(gè)給定的瓣膜對(duì)應(yīng)有多個(gè)夾具，每種夾具至少要測(cè)試3個(gè)樣品。從耐久性的角度，如果能合理說(shuō)明特定夾具能代表最差的情況，則不用評(píng)估所有釋放夾具下的耐久性。當(dāng)只選擇一個(gè)夾具測(cè)試時(shí)，至少要測(cè)試5個(gè)樣本。除非提供適當(dāng)?shù)目茖W(xué)證明，所有規(guī)格的瓣膜都應(yīng)進(jìn)行測(cè)試。然而，至少應(yīng)該測(cè)試瓣膜的最小、最大和中間規(guī)格。結(jié)合動(dòng)態(tài)失效模式試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于瓣膜功能立即完全失效的建議進(jìn)行至少4億次疲勞循環(huán)測(cè)試，對(duì)于瓣膜功能逐漸退化失效的可進(jìn)行至少2億次疲勞循環(huán)測(cè)試。

動(dòng)態(tài)失效試驗(yàn)：動(dòng)態(tài)失效模式取樣應(yīng)該包含一系列瓣膜規(guī)格和/或夾具的范圍。測(cè)試應(yīng)參考加速磨損試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的瓣膜樣品規(guī)格，每個(gè)規(guī)格至少3個(gè)樣品，根據(jù)加速磨損試驗(yàn)確定的夾具，每種夾具至少一個(gè)樣品。如果某個(gè)瓣膜規(guī)格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應(yīng)考慮增加該夾具下的樣本量。

實(shí)時(shí)磨損試驗(yàn)：實(shí)時(shí)磨損試驗(yàn)取樣建議參照加速磨損試驗(yàn)取樣選擇，每一型號(hào)規(guī)格至少測(cè)量3個(gè)樣品，可用來(lái)實(shí)時(shí)磨損試驗(yàn)和加速磨損試驗(yàn)結(jié)果之間的比較。至少要測(cè)試最小、最大和中間規(guī)格。

3.2.3結(jié)構(gòu)性組件疲勞評(píng)估

建議參照YY/T 1449.3附錄P及附錄L進(jìn)行產(chǎn)品結(jié)構(gòu)性組件的疲勞評(píng)估。需進(jìn)行至少4億次支撐結(jié)構(gòu)疲勞循環(huán)，試驗(yàn)中應(yīng)考慮來(lái)自所有瓣膜組件的負(fù)載。試驗(yàn)所用模擬血管制作需考慮目標(biāo)植入部位的關(guān)鍵特征如順應(yīng)性、幾何構(gòu)型，并確認(rèn)瓣架結(jié)構(gòu)的匹配性。同時(shí)，對(duì)于疲勞后觀察有結(jié)構(gòu)退化的樣品，對(duì)其可能產(chǎn)生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進(jìn)行評(píng)估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學(xué)腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開(kāi)路電位、表面特性的研究。

3.2.4方法驗(yàn)證（對(duì)適用的項(xiàng)目）

因經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜相關(guān)項(xiàng)目研究結(jié)果受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、環(huán)境、執(zhí)行的影響較大，所以在提供性能指標(biāo)及研究方法的制定依據(jù)時(shí)，對(duì)于非標(biāo)準(zhǔn)方法或者標(biāo)準(zhǔn)方法中參照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的試驗(yàn)試驗(yàn)結(jié)果波動(dòng)較大的研究項(xiàng)目，建議同時(shí)對(duì)方法進(jìn)行充分的驗(yàn)證，比如對(duì)于受結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)影響的性能指標(biāo)，需要對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)的制定依據(jù)進(jìn)行合理分析論證，建議重點(diǎn)關(guān)注試驗(yàn)的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性、靈敏度。舉例來(lái)說(shuō)，①產(chǎn)品徑向支撐力測(cè)試位置的選擇會(huì)影響試驗(yàn)輸出的結(jié)果準(zhǔn)確性。需考慮產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)特點(diǎn)，如起支撐作用的部位應(yīng)完全包括在徑向支撐力試驗(yàn)段落中。②產(chǎn)品脈動(dòng)流測(cè)試結(jié)果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動(dòng)流試驗(yàn)臺(tái)校準(zhǔn)，氣泡排空，試驗(yàn)設(shè)備品牌、型號(hào)、參數(shù)設(shè)置、狀態(tài)（輸入電壓波動(dòng)、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設(shè)計(jì)（材料、尺寸、結(jié)構(gòu)、順應(yīng)性等）、試驗(yàn)流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗(yàn)輸出結(jié)果的可重復(fù)性、準(zhǔn)確性等。

3.2.5如果產(chǎn)品可用于不同介入路徑，需對(duì)產(chǎn)品用于不同介入路徑的適用性以及不同介入路徑對(duì)產(chǎn)品的影響分別考慮進(jìn)行研究驗(yàn)證。

4.生物安全性研究

對(duì)于含有動(dòng)物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動(dòng)物種類(lèi)、動(dòng)物來(lái)源、相關(guān)遺傳背景、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來(lái)源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗(yàn)證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。

5.生物學(xué)特性研究

提供產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)資料。需對(duì)終產(chǎn)品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)，生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：

5.1生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。

5.2產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

5.3實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。

5.4對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

根據(jù)16886.1原則進(jìn)行考慮，包括但不限于以下內(nèi)容：對(duì)于輸送系統(tǒng)，至少宜考慮的評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4進(jìn)行評(píng)價(jià)）、材料介導(dǎo)致熱性等；對(duì)于瓣膜，至少宜考慮的評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應(yīng)、血液相容性（按照16886.4進(jìn)行評(píng)價(jià)）、材料介導(dǎo)制熱性等。建議按照有效的GB/T 16886標(biāo)準(zhǔn)和其他生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。建議輸送系統(tǒng)、瓣膜及附件需考慮項(xiàng)目分開(kāi)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

6.穩(wěn)定性和包裝研究

可參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》對(duì)介入主動(dòng)脈瓣膜貨架有效期進(jìn)行研究并提供包裝密封穩(wěn)定性、完整性研究，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。含有動(dòng)物源材料的經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜通常采用實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，一般情況下加速老化不適用，除非提供充分的理由和依據(jù)。老化方案和報(bào)告中宜明確具體老化條件，如實(shí)時(shí)老化溫度、濕度、時(shí)間。此外，應(yīng)當(dāng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究資料，具體要求可參照本文二、注冊(cè)審查要點(diǎn)（三）非臨床資料中3.“產(chǎn)品性能研究”相關(guān)內(nèi)容。

7.滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

一般來(lái)說(shuō)，產(chǎn)品應(yīng)達(dá)到10-6的無(wú)菌保證水平，除非有無(wú)法實(shí)現(xiàn)的充分理由以及其無(wú)菌保證水平可接受的證明。

對(duì)于采用戊二醛滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據(jù)。對(duì)于采用環(huán)氧乙烷滅菌法，應(yīng)確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據(jù)。

8.動(dòng)物試驗(yàn)

可依據(jù)《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究。開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)宜符合《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中的相關(guān)建議。可以參照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容。經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜臨床前動(dòng)物試驗(yàn)需要特別考慮以下幾個(gè)方面。

8.1實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的選擇

選擇合適動(dòng)物種類(lèi)時(shí)需要考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體心臟解剖結(jié)構(gòu)的差異，包括主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈的尺寸、植入物對(duì)心臟關(guān)鍵結(jié)構(gòu)部位的影響等。還需考慮實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)的敏感性，如果評(píng)價(jià)抗鈣化性能時(shí)選擇羊作為動(dòng)物模型，建議選擇幼羊?？梢越Y(jié)合試驗(yàn)?zāi)康牟捎枚喾N實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物種類(lèi)開(kāi)展研究。

8.2動(dòng)物模型的建立

建議根據(jù)臨床常見(jiàn)適應(yīng)證的解剖結(jié)構(gòu)選擇合理的方式建立動(dòng)物模型，如主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的動(dòng)物模型、采用瓣膜成型環(huán)模擬瓣膜半剛性病變環(huán)境的模型等。需詳細(xì)描述動(dòng)物模型建立的方法并提供建立的依據(jù)。如選擇健康的動(dòng)物，需解釋說(shuō)明并提供依據(jù)。

8.3實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的數(shù)量

人工心臟瓣膜的植入對(duì)專(zhuān)業(yè)技巧和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有非常高的要求，一些動(dòng)物試驗(yàn)中預(yù)期會(huì)有較高的死亡率，因此建議在預(yù)估動(dòng)物數(shù)量時(shí)，考慮動(dòng)物過(guò)早死亡的情況，可能需要使用更多動(dòng)物來(lái)支持試驗(yàn)器械的安全性和功能性。在動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告中宜詳細(xì)記錄入組動(dòng)物的條件、數(shù)量、最終存活動(dòng)物數(shù)量、預(yù)期評(píng)價(jià)終點(diǎn)前死亡動(dòng)物的數(shù)量、發(fā)生并發(fā)癥（如瓣膜移位和心律失常）動(dòng)物的數(shù)量、每只死亡動(dòng)物和發(fā)生不良事件動(dòng)物的情況等。另外，建議在完成體外研究并且全面識(shí)別器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)之后，根據(jù)體外研究結(jié)果來(lái)確定需要的實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物數(shù)量和動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，否則，可能需要開(kāi)展額外的動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)更加充分地評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

8.4觀察時(shí)間的選擇

開(kāi)展的動(dòng)物試驗(yàn)可以根據(jù)觀察時(shí)間的不同分為急性試驗(yàn)和慢性試驗(yàn)。急性試驗(yàn)可以評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管人工心臟瓣膜以及輸送系統(tǒng)的體內(nèi)模擬使用性能。急性試驗(yàn)一般是指術(shù)后即刻開(kāi)展的評(píng)價(jià)。慢性試驗(yàn)的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)包括術(shù)后即刻、中期、長(zhǎng)期觀察和解剖后尸檢評(píng)價(jià)，可以對(duì)人工心臟瓣膜植入的安全有效性進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，觀察時(shí)間期限和頻率的選擇宜根據(jù)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)說(shuō)明其合理性。長(zhǎng)期觀察的時(shí)長(zhǎng)選擇應(yīng)當(dāng)綜合考慮觀察指標(biāo)和動(dòng)物種類(lèi)等因素，如果進(jìn)行抗鈣化性能研究并選擇幼齡羊，一般來(lái)說(shuō)至少需要觀察到140天，如果選擇開(kāi)展少于140天的長(zhǎng)期觀察試驗(yàn)，需要說(shuō)明原因并提供依據(jù)。

8.5急性試驗(yàn)

在動(dòng)物試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估人工心臟瓣膜及輸送系統(tǒng)的功能性和可操作性，建議擁有經(jīng)導(dǎo)管植入術(shù)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)相關(guān)手術(shù)步驟的產(chǎn)品使用性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，推薦建立評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估產(chǎn)品的使用性能。一般來(lái)說(shuō)，需要評(píng)價(jià)的產(chǎn)品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過(guò)程，包括以下項(xiàng)目：

8.5.1輸送系統(tǒng)與導(dǎo)絲的兼容性

8.5.2輸送系統(tǒng)的推送性

8.5.3輸送系統(tǒng)到達(dá)預(yù)期位置的跟蹤性，如經(jīng)入路部位跟蹤至主動(dòng)脈竇、通過(guò)自體瓣膜的能力

8.5.4輸送系統(tǒng)及瓣膜的可視性

8.5.5瓣膜釋放性能，如產(chǎn)品具有回收和重新定位的性能，建議評(píng)價(jià)在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準(zhǔn)確釋放的能力及再釋放時(shí)完全釋放瓣膜的能力

8.5.6人工心臟瓣膜植入后的血流動(dòng)力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開(kāi)口面積、瓣葉運(yùn)動(dòng)情況、冠狀動(dòng)脈灌注情況等

8.5.7輸送系統(tǒng)的回撤性能

8.5.8瓣膜及輸送系統(tǒng)對(duì)周?chē)M織的損傷

8.5.9瓣膜血栓形成評(píng)估

8.5.10主要臟器血栓栓塞評(píng)估

8.6慢性實(shí)驗(yàn)

經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜的長(zhǎng)期植入研究應(yīng)當(dāng)對(duì)人工心臟瓣膜長(zhǎng)期植入的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，可以選取不同實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物和不同植入持續(xù)時(shí)間對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)項(xiàng)目可以考慮以下幾個(gè)方面：

8.6.1人工心臟瓣膜植入后的血流動(dòng)力學(xué)性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開(kāi)口面積、瓣葉運(yùn)動(dòng)情況、冠狀動(dòng)脈灌注情況等。

8.6.2人工心臟瓣膜植入前后的血液學(xué)檢查，評(píng)估器械相關(guān)的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應(yīng)。

8.6.3人工心臟瓣膜功能障礙的評(píng)估，如血管翳形成和組織生長(zhǎng)等。

8.6.4人工心臟瓣膜外觀和結(jié)構(gòu)的完整性。

8.6.5周?chē)M織病理學(xué)評(píng)價(jià)。

8.6.6心臟的病理學(xué)評(píng)估。

8.6.7主要器官功能的評(píng)估，如肝臟、腎臟等。主要臟器血栓栓塞評(píng)估。

8.6.8人工心臟瓣膜植入對(duì)二尖瓣和左心室功能的影響，觀察人工心臟瓣膜植入導(dǎo)致的二尖瓣返流發(fā)生率，可作為“次要評(píng)價(jià)指標(biāo)”。

8.6.9實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡和病變的分析。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》及相關(guān)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜》中的相關(guān)規(guī)定。說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗(yàn)證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

（六）質(zhì)量管理體系文件

需按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》要求提交資料。

三、參考文獻(xiàn)

[1] 中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例:中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[2] 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法:國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].

[3] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)[Z]. 

[5] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第121號(hào)[Z].

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類(lèi)目錄:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)[Z].

[7] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則:總局通告2017年第187號(hào)[Z].

[8] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)    則：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)[Z].

[9] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則:總局通告2017年第224號(hào)[Z].

[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局:無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)[Z].

[11] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].

[12] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].

[13] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第73號(hào)[Z].

[14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.《經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》:國(guó)家藥監(jiān)局通告2019年第8號(hào)[Z].

[15]YY/T 1449.3-2016，心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經(jīng)導(dǎo)管植入式人工心臟瓣膜[S].

[16]YY 0285.1-2017，血管內(nèi)導(dǎo)管 一次性使用無(wú)菌導(dǎo)管 第1部分:通用要求[S].

[17]GB/T 16886-2022，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[18]GB 18279-2015，醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[19]YY/T 0681，無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[20]ISO 5840-1:2021(E) Cardiovascular implants — Cardiac valve prostheses — Part 1: General requirements[S].

[21]Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, FDA, October, 2020[Z].

[22]Guidance for Industry and FDA Staff General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices. [Z].2020.