用于治療外周血管病變的顱內(nèi)彈簧圈，在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品。2023年12月28日，國家藥監(jiān)局器審中心組織編寫了《顱內(nèi)彈簧圈注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見。

顱內(nèi)彈簧圈注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對顱內(nèi)彈簧圈產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則是對顱內(nèi)彈簧圈注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員參考使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，也不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于在神經(jīng)介入手術(shù)中治療顱內(nèi)動脈瘤及其他神經(jīng)血管異常的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成。用于治療外周血管病變的彈簧圈、含可降解材料或動物源性材料的彈簧圈或者其它有特殊設(shè)計的彈簧圈不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

顱內(nèi)彈簧圈的名稱宜使用中文表述，命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，可參考《醫(yī)療器械分類目錄》、國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或參考《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)規(guī)范性文件的要求制定。產(chǎn)品名稱的核心詞為“顱內(nèi)彈簧圈”，特征詞可根據(jù)解脫方式（如“電解脫”“機械解脫”“熱熔解脫”“水解脫”）和結(jié)構(gòu)特點（如“帶纖維毛”“帶凝膠芯”）等確定。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-06-08。管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

顱內(nèi)彈簧圈注冊單元劃分建議依據(jù)《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》進行，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

（1）解脫方式：機械解脫彈簧圈、電解脫彈簧圈、熱熔解脫彈簧圈、水解脫彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。

（2）結(jié)構(gòu)特點：帶凝膠芯的彈簧圈與不帶凝膠芯的彈簧圈、帶纖維毛的彈簧圈與不帶纖維毛的彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。

（3）空間結(jié)構(gòu)：二維彈簧圈（如螺旋形彈簧圈）與三維彈簧圈（如球形彈簧圈、鉆石形彈簧圈等）可劃分為同一注冊單元。

4.型號規(guī)格

需提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別，建議采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標等方面加以描述。

5.結(jié)構(gòu)及組成

需提供所含組件描述（包括配件）、植入部件材料、解脫方式、滅菌方式及貨架有效期信息。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

（1）闡述產(chǎn)品工作原理/作用機理。

（2）明確產(chǎn)品所有組成部分，包括一起銷售的配件。描述各部件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式等。如解脫方式為電解脫或熱熔解脫等涉及有源部件的彈簧圈，明確建議配合使用的彈簧圈解脫器電源輸出參數(shù)以及物理連接方式，若解脫器已上市，提供解脫器型號及注冊證編號。

（3）提供產(chǎn)品詳細的結(jié)構(gòu)圖示（包括配件）。提供彈簧圈空間結(jié)構(gòu)圖，包括抗解旋絲和纖毛的位置及分布，若有差異宜分別明確。提供解脫位置放大細節(jié)圖，說明解脫機理和解脫具體過程，提供解旋的過程描述。提供輸送系統(tǒng)分層分段結(jié)構(gòu)圖示和關(guān)鍵位置剖面圖。圖示中標注部件名稱及關(guān)鍵尺寸測量位置，如初級圈直徑、彈簧圈直徑/第一圈直徑、彈簧圈長度、輸送系統(tǒng)直徑、輸送系統(tǒng)長度等。對于表面有涂層的，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍，對于由申請人自行涂覆的涂層，還應(yīng)描述涂層的涂覆方式。

（4）明確產(chǎn)品所有部件組成材料的中文化學(xué)名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應(yīng)商等基本信息，包括涂層及制造過程中使用的焊接劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標識的部件名稱一一對應(yīng)。若產(chǎn)品組成材料為混合物，還應(yīng)明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，如彈簧圈輸送系統(tǒng)采用多層結(jié)構(gòu)設(shè)計且不同節(jié)段材料不同，應(yīng)逐層/逐段分別進行描述。對于與人體直接或間接接觸的材料，還需提供原材料的入廠質(zhì)控標準及入廠檢驗報告。對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

（5）明確申報的所有型號規(guī)格并提供型號規(guī)格劃分依據(jù)。建議以表格的方式明確彈簧圈空間構(gòu)型、關(guān)鍵尺寸及允差信息（三維彈簧圈直徑可測量第一圈直徑），若不同型號規(guī)格具有不同的作用（如成籃、填塞、收尾，如適用）應(yīng)分別明確。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

（1）適用范圍：明確產(chǎn)品適用范圍，明確目標用戶及操作該產(chǎn)品應(yīng)當具備的技能/知識/培訓(xùn)；說明預(yù)期與其組合使用的器械。

（2）適用人群：明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

（3）禁忌證：明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

3.包裝說明

提供與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的材料信息，有牌號和商品名的建議明確。建議明確包裝形式，提供產(chǎn)品初包裝結(jié)構(gòu)示意圖，標明初包裝尺寸信息，并明確與產(chǎn)品一起銷售配件的包裝情況。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

4.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

提供參考的已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。建議以對比表的形式，說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同，必要時可結(jié)合圖片、圖表進行說明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求可參考YY/T 1748《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》等相關(guān)標準，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特征及臨床應(yīng)用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求。

（1）產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述應(yīng)在全文保持一致。

（2）性能指標

性能指標應(yīng)不低于產(chǎn)品適用的國家標準/行業(yè)標準，接受標準建議與性能研究資料中保持一致。產(chǎn)品性能指標可參考附件表1制定，如有不適用條款，申請人應(yīng)在申報資料中說明理由。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

若電解脫彈簧圈預(yù)期通過在血液內(nèi)發(fā)生電解反應(yīng)實現(xiàn)解脫，建議參照GB 9706.1以及YY 9706.102的要求，在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加相應(yīng)條款（如電氣絕緣圖、電氣安全特征等）。

（3）檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法應(yīng)根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。標準檢驗方法不適用時提交單獨文件說明。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時可以附錄形式采用相應(yīng)圖示進行說明。

（4）附錄

建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及制造材料信息。如需與解脫器等有源部件配合使用的產(chǎn)品，應(yīng)明確解脫部位的材料、截面積等信息以及配合使用的彈簧圈解脫器的要求（如型號等）。

2.產(chǎn)品檢驗報告

提供檢驗樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。建議逐項分析各檢測項目的典型型號規(guī)格，所檢驗型號規(guī)格應(yīng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號規(guī)格的典型產(chǎn)品，當申報產(chǎn)品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮申報產(chǎn)品的原材料、結(jié)構(gòu)組成、包裝方式、滅菌方式、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途等影響因素，單獨的型號不能完全覆蓋時，應(yīng)選擇其他型號進行相關(guān)性能的補充性檢測。如采用自檢報告，應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》提交相關(guān)資料。

3.產(chǎn)品性能研究

（1）說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，應(yīng)提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗證資料。

（2）提供性能研究資料。性能研究應(yīng)采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格，研究項目所用樣品數(shù)量宜適當，同時結(jié)合風(fēng)險和傷害情況確定數(shù)量，適用時對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。若受試驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。

性能研究項目宜考慮但不限于附件表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，應(yīng)說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。申請人可根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目。

性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

（1）研究項目、接受標準及確定依據(jù)。

（2）研究項目的具體試驗方法。

（3）典型型號規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項目選擇的典型型號規(guī)格不同時，應(yīng)分別明確。

（4）研究項目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個研究項目應(yīng)分別明確樣品數(shù)量，對于需要結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮樣品數(shù)量的研究項目宜明確樣品數(shù)量確定依據(jù)。

（5）研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測試值總結(jié)。

研究項目、接受標準、選擇的型號規(guī)格、樣品數(shù)量建議列表明確。

針對電解脫或熱熔解脫等與有源醫(yī)療器械配合使用的彈簧圈，需對產(chǎn)品電學(xué)相關(guān)性能進行研究，關(guān)注點如下：

（1）如適用，建議對電流加熱時可能造成的組織熱損傷進行風(fēng)險分析，并提供相關(guān)的驗證資料。

（2）建議補充產(chǎn)品連接解脫器的電氣安全、電磁兼容研究資料，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中增加GB 9706.1、YY 9706.102的相關(guān)要求。

4.生物學(xué)特性研究

參照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）要求提供生物相容性評價報告，終產(chǎn)品中預(yù)期與患者直接或間接接觸的部分，均需要進行生物學(xué)評價。

彈簧圈一般由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，彈簧圈屬于與循環(huán)血液持久接觸的植入器械，輸送系統(tǒng)屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，注冊申請人需按照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列現(xiàn)行標準進行生物相容性評價。根據(jù)GB/T 16886.1-2022，建議考慮的生物學(xué)評價終點為：（1）彈簧圈：細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、溶血、體內(nèi)/半體內(nèi)血栓（可結(jié)合動物試驗評價）、遺傳毒性、致癌性；（2）輸送系統(tǒng)：細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、溶血、凝血、血小板激活、血液學(xué)、體內(nèi)/半體內(nèi)血栓（可結(jié)合動物試驗評價）、遺傳毒性。

若生物學(xué)評價后確定需要開展生物學(xué)試驗的，注意生物學(xué)試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程，樣品應(yīng)包括所有與人體接觸的材料，不與人體直接或間接接觸的部件不宜包含在取樣中。

對于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的安全性相關(guān)研究資料，評價生物學(xué)風(fēng)險。（可吸收不適應(yīng)）

5.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。彈簧圈的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。參考GB 18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準等，提供滅菌確認報告。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等，明確各殘留物（如環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等）殘留量接受標準及其確定依據(jù)，并提供相關(guān)研究資料。

6.臨床前動物試驗

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗，如需開展，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》設(shè)計動物試驗。

7.穩(wěn)定性研究

可參考《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》對彈簧圈貨架有效期和包裝完整性進行研究。

貨架有效期的驗證試驗通常可分為加速穩(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩(wěn)定性研究，分析產(chǎn)品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由鉑鎢合金、不銹鋼等熱穩(wěn)定性較好材料制成的產(chǎn)品，一般可采取加速穩(wěn)定性試驗支持產(chǎn)品注冊。老化方案和報告中需明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間；加速老化溫度、濕度、環(huán)境溫度（TRT）、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時間點及各項目樣品數(shù)量的確定依據(jù)和相關(guān)研究資料。

貨架有效期驗證項目包括產(chǎn)品自身性能和包裝系統(tǒng)性能兩方面。產(chǎn)品自身性能驗證需選擇與彈簧圈貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)、無菌等項目，具體可參考附件表1，如有不適用條款，申請人應(yīng)說明理由。涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的產(chǎn)品，需進行生物學(xué)評價。包裝系統(tǒng)性能驗證根據(jù)適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞、微生物屏障等試驗。注意應(yīng)對老化后的包裝系統(tǒng)性能進行驗證。

產(chǎn)品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據(jù)適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統(tǒng)性能。

（四）臨床評價資料

注冊申請人可參考《彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》對顱內(nèi)彈簧圈開展臨床評價。  

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》、YY/T1748 《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》要求編制產(chǎn)品說明書和標簽樣稿，并宜結(jié)合臨床評價結(jié)果對產(chǎn)品的適用人群和適用部位進行詳細描述。對于帶有涂層的產(chǎn)品，建議參考《帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導(dǎo)原則》針對涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項及準備步驟，并對可能的不良事件進行警示。說明書中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應(yīng)超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

型號規(guī)格的表述應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。

儲存和運輸條件不應(yīng)超出產(chǎn)品貨架有效期驗證范圍。

說明書中需明確的信息：

1.配合使用的微導(dǎo)管尺寸信息。

2.若配用解脫器的彈簧圈，應(yīng)明確配合使用的解脫器生產(chǎn)制造商、型號以及解脫器配合使用注意事項。

3.根據(jù)提交的研究資料明確MRI兼容性信息。

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請人應(yīng)當按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）要求提交相關(guān)質(zhì)量管理體系文件。

三、參考文獻

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[12]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].2021.