摘要：為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導，進一步提高醫(yī)療器械注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局近日發(fā)布了《合成樹脂牙注冊技術審查指導原則》。 以下是指導原則的詳細內(nèi)容：

合成樹脂牙注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在為注冊申請人進行合成樹脂牙的注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對合成樹脂牙的一般要求，注冊申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充分說明和細化。注冊申請人還應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于有標準模型圖譜和尺寸信息的合成樹脂牙。合成樹脂牙主要由丙烯酸酯類聚合物制作而成，用于局部義齒和全口義齒的制作，替代牙列的缺損或缺失，構成人工牙列，用以恢復牙冠外形和咀嚼功能。在前牙區(qū)行使切割功能，同時輔助發(fā)音，恢復牙弓形態(tài)和面型，需符合美觀的要求。在后牙區(qū)行使咀嚼功能，即以壓碎、搗細、研磨食物為主，需具有與咀嚼功能相適應的解剖形態(tài)及性能。本指導原則不適用于預成及非預成的金屬人工牙、陶瓷人工牙。申請人可根據(jù)產(chǎn)品的具體設計原理、結構及組成特征、生物力學特性及臨床應用技術，參考本指導原則中的相關內(nèi)容。

本指導原則適用的合成樹脂牙產(chǎn)品通常分類如下：

（一）按照材料分類：

（1）丙烯酸酯類樹脂牙：由聚甲基丙烯酸酯類（PMMA）聚合物制成；

（2）工程樹脂牙：由尼龍、聚碳酸酯和聚砜等工程塑料注塑而成；

（3）復合樹脂牙：由PMMA聚合物添加經(jīng)表面處理的二氧化硅等無機填料，或在基質(zhì)中加入增強纖維等制成；

（4）其他：由PMMA內(nèi)部交聯(lián)網(wǎng)狀貫通結構大分子（如Interpenetrating polymer networks, IPN）組成，即在基質(zhì)中加入如丙烯酸酯類二元和多元共聚物制成。

（二）按照成型層（色）分類：

（1）單層（色）牙：一次壓制聚合成型；

（2）多層（色）牙：包括兩層色、三層色、四層色，為經(jīng)二次或多次壓制聚合成型。

（三）按前牙唇面形態(tài)分類：

（1）尖圓形

（2）橢圓形

（3）方圓形   

（四）按后牙牙尖斜度分類：

（1）解剖式牙：牙合   面牙尖斜度為30°—33°，近似天然牙牙合 面形態(tài)，上下牙尖凹扣鎖關系好，側(cè)頜力大；

（2）半解剖式牙：牙合   面牙尖斜度為12°—20°；

（3）非解剖式牙：牙尖斜度為0°，牙合   面有食物溢出溝，也叫零度牙或平尖牙。

（五）按照結構與規(guī)格單元分類：

（1）單個合成樹脂牙

（2）合成樹脂牙列

（3）合成樹脂牙貼面

二、注冊單元劃分原則

按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）第七十四條要求，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊或者備案單元原則上以技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)，申請人亦可參照《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）對擬申報的產(chǎn)品的注冊單元進行劃分。合成樹脂牙注冊單元劃分建議遵循以下原則：

（一）材料主要化學成分不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元，僅色號不同可以作為一個注冊單元申報；

（二）關鍵生產(chǎn)制造工藝、成型方法不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元（如模壓法、注塑法、3D打印、CAD/CAM等）；

（三）較傳統(tǒng)材料改性機制不同導致關鍵性能指標不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元（如：表面硬度、耐磨耗性等關鍵性能）；

（四）臨床應用技術不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號），合成樹脂牙按照第三類醫(yī)療器械進行管理，分類編碼為17；

（2）產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）相關要求，如：“合成樹脂牙”、“丙烯酸樹脂牙”等。

2.產(chǎn)品描述

合成樹脂牙產(chǎn)品描述應全面、詳細，具體要求如下：

（1）基本性狀及化學組成成分

應描述產(chǎn)品基本性狀，包括產(chǎn)品的形態(tài)、尺寸、色號等，必要的時候提供產(chǎn)品的模型圖譜。

應描述產(chǎn)品各組成成分及含量，包括：基質(zhì)、填料、交聯(lián)劑、著色劑、偶聯(lián)劑等成分及含量，列明各組分的化學名稱、結構式和分子量、粒徑范圍、各組分的作用。描述原材料的來源、符合的標準及質(zhì)控要求。

如有增強產(chǎn)品機械性能的改性成分，應列明其化學成分的調(diào)整及其百分含量、分子量、粒徑（長徑比）及分布等。

（2）基本性能

應描述產(chǎn)品滿足臨床使用要求所需具備的基本性能，包含尺寸穩(wěn)定性、與義齒基托的粘結性能，色澤的穩(wěn)定性，抗微裂、抗泛白等理化性能，以及使用安全性能方面的要求，同時應列明產(chǎn)品性能要求所符合的標準。

（3）產(chǎn)品應用技術

應描述合成樹脂牙產(chǎn)品的臨床應用技術，列明應用合成樹脂牙進行局部或者全口義齒制作過程中，對產(chǎn)品使用產(chǎn)生影響的操作因素，包括：合成樹脂牙型號、色號的選擇，拋光時磨頭的選擇，殘蠟的處理方式，義齒清潔劑的選擇，使用沸水或酒精消毒的警示等。

3.型號規(guī)格

在同一注冊單元內(nèi)，建議將具有不同層次結構、不同外形結構、不同色系的產(chǎn)品劃分為不同型號，如需要，也可將單顆牙、單組（板）、套裝（28顆）進行包裝規(guī)格劃分；建議具有相同層次結構、外形結構、色系，不同尺寸的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號的情形，明確劃分依據(jù)，并以結構示意圖和文字說明相結合的形式描述不同型號產(chǎn)品的外形結構特征，定義并標示關鍵尺寸。

4.產(chǎn)品包裝說明

應以圖片和文字相結合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的性質(zhì)，評價包裝材料對材料儲存過程的影響。標明產(chǎn)品包裝裝量。

5.適用范圍和禁忌癥

合成樹脂牙適用于口腔修復中局部義齒和全口義齒的制作。申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品的具體預期用途及研究資料，參考本指導原則相關內(nèi)容要求進一步確認申報產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

適用范圍的表述應客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認的術語或名詞，至少應描述產(chǎn)品適用于制作的修復體類型。

禁忌癥應包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群。如：丙烯酸酯類過敏者禁用等。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

應提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

應綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結構組成、成型工藝、性能指標、應用技術等方面的異同。

（二）研究資料

合成樹脂牙產(chǎn)品組成成分、分子量大小、聚合方式和加工工藝（如成型技術）等均會影響最終產(chǎn)品性能，產(chǎn)品研究資料至少應包含如下內(nèi)容：

1.原材料控制

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過程中所需全部材料，包括：基質(zhì)成分、引發(fā)劑、阻聚劑、填料、交聯(lián)劑、著色劑、偶聯(lián)劑等全部原材料的化學名稱、CAS號、化學結構式/分子式、分子量及其分布、來源和純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標準和申請人的驗收標準及相關的安全性評價報告，建議以列表的形式提供。

對于首次用于此類產(chǎn)品的新材料，應提供該材料適合用于預期適用范圍的安全性、有效性相關研究資料（包括但不限于該成分的化學品材料安全數(shù)據(jù)表以及無毒性、致癌性、致突變性、刺激或致敏的證據(jù)等）。

2.技術原理及組成成分研究

（1）合成樹脂牙產(chǎn)品成分分子量、粒度影響產(chǎn)品抗沖擊性能、硬度等性能。應提供組成成分聚合物、填料的分子量及粒徑范圍確定依據(jù)；

（2）添加經(jīng)表面處理的SiO2類或其他無機填料后賦予產(chǎn)品較高硬度和耐磨性的，應明確增強、增韌、抗老化的作用機理；無機填料質(zhì)量百分含量/體積百分比的確定依據(jù)；無機填料在高聚物中的分散與復合狀態(tài)；無機填料對材料的加工性能影響等；

（3）采用交聯(lián)的聚合單體或經(jīng)過特殊處理的聚合體大分子，  如：MPM（Premium，Heraeus Kulzer）、IPN（Trubyte IPN）、DCL（SR Postaris DCL）等形成內(nèi)部交聯(lián)網(wǎng)狀貫通結構以增強機械性能的，應明確技術原理，表征聚合物分子分子鏈結構，提供相關技術科學性研究資料；

（4）采用其他技術的，如采用CNC系統(tǒng)數(shù)控切削預成的樹脂坯料或者采用光固化成形液態(tài)樹脂材料等3D打印工藝制作的，應明確加工原理（SLA、FDM、DLP、SLS等），表征所用原材料組分、成型后材料組分，提供相關技術科學性研究資料。

3.成型方法研究

合成樹脂牙的傳統(tǒng)加工成型方法主要有注塑法和模壓法兩種，應提供成型方法確定依據(jù)。如：模壓法工藝流程不盡相同，應闡述工藝流程合理性。注塑法因?qū)渲鲃有缘囊螅枰ㄟ^對聚合物平均分子量、分子量分布等參數(shù)的改變來對樹脂的加工性能加以控制，應就其分子量控制以獲得流動性對成型后樹脂牙性能影響提供研究資料。

采用CNC系統(tǒng)數(shù)控切削預成的樹脂坯料或者采用光固化成型等3D打印工藝制作，應針對所采用的軟硬件系統(tǒng)、加工過程、加工精度、機械性能和表面拋光度等樹脂牙關鍵性能指標以及質(zhì)量控制方案等提供研究資料。

4.產(chǎn)品性能研究

申請人應根據(jù)產(chǎn)品設計特點提交有關性能的研究資料，包括物理性能、化學性能、生物性能以及與質(zhì)量控制相關的其他指標確定依據(jù)，提供所采用標準及試驗方法的理論基礎或?qū)嵤┮罁?jù)。建議至少包括下列性能研究：

（1）牙的尺寸

合成樹脂牙的尺寸與生產(chǎn)廠模型圖譜所規(guī)定的數(shù)值相差應不大于5%。

（2）色澤及融合性

前牙和后牙的色澤與生產(chǎn)廠的比色板或指定比色板比較，應無明顯差異。混色牙唇面的切緣和頸部之間不應有明顯的分界線。

注：本要求不針對為模仿修復體的邊緣或天然牙釉質(zhì)的形態(tài)而專門設計的分界線。

（3）表面光潔度

目力觀察，牙齒（固位部分除外）的表面應光滑、有光澤、無氣孔。

合成樹脂牙應能被拋光恢復至原有的光潔度。

（4）孔隙和其他缺陷

在合成樹脂牙的牙冠表面上，應無孔隙或缺陷，例如磨削、粗糙的研磨痕跡或肉眼可見的雜質(zhì)。

（5）與義齒基托聚合物的粘接性能

合成樹脂牙應能與符合YY 0270.1-2011《牙科學 基托聚合物 第1部分：義齒基托聚合物》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）的熱凝型義齒基托聚合物（Ⅰ型）粘接牢固。按照規(guī)定的試驗方法檢驗，6個試樣中，至少有5個試樣的蓋嵴部位與義齒基托聚合物粘接牢固。如采用其他形式實現(xiàn)與義齒基托聚合物粘接固位的，應符合YY/T 0519-2009《牙科材料 與牙齒結構粘接的測試》等相關國家標準、行業(yè)標準中適用內(nèi)容的要求。

（6）抗泛白、抗變形、抗微裂

牙齒不應泛白或變形，除蓋嵴部位和直到頸緣線的牙頸部分外不應有微裂。

（7）色澤穩(wěn)定性

牙齒的被照射部位與沒有被照射部位以及未照射的牙之間的顏色不應有可察覺變化。

（8）尺寸穩(wěn)定性

單只牙的近遠中徑尺寸變化范圍應在原尺寸的±2%以內(nèi)。

（9）硬度

硬度是表征合成樹脂牙產(chǎn)品彈性、塑性、強度和韌性等一系列不同物理量組合的一種綜合性能指標。若合成樹脂牙硬度低，抵抗其他較硬物體壓入其表面的能力差，易產(chǎn)生表面缺陷缺損；若合成樹脂牙硬度過大，對咬合撞擊力無緩沖，會對牙槽嵴壓力剌激過大，加速牙槽嵴的吸收。產(chǎn)品硬度應在合理的區(qū)間范圍內(nèi)，并同時考量天然牙硬度。合成樹脂牙產(chǎn)品的硬度測量建議采用努氏壓痕法等。

（10）耐磨耗性能

耐磨耗性是影響合成樹脂牙產(chǎn)品臨床應用效果的重要性能。評價合成樹脂牙耐磨耗性的方法主要有臨床觀察評價和體外模擬實驗，體外模擬實驗較常采用的方法為二體或三體磨耗實驗。建議參照YY/T 0113-2015 《牙科學 復合樹脂耐磨耗性能測試方法》，亦可采用《國際標準化組織/技術規(guī)范ISO/TS14569-1：牙科材料 耐磨性試驗指南 第一部分:牙刷法磨耗》、《國際標準化組織/技術規(guī)范ISO/TS14569-2：牙科材料—耐磨損試驗指南 第二部分 二體/三體接觸性磨損》方法進行。如采用其他方法，應提供方法科學性依據(jù)。交聯(lián)加強型合成樹脂牙、復合樹脂牙耐磨耗性應高于傳統(tǒng)聚甲基丙烯酸甲酯合成樹脂牙。

（11）抗染色性

如聲稱合成樹脂牙產(chǎn)品具有抗染色性，應提交抗染色性研究資料?？谷旧钥墒褂梅止夤舛缺壬珒x，測量人工牙色度。如采用其他方法，應提供方法科學性依據(jù)。

（12）殘留單體含量

合成樹脂牙根據(jù)不同聚合物的類別來確定聚合物單體的成分，對于熱壓成型的合成樹脂牙，殘余甲基丙烯酸甲酯單體含量最大值應為2.2%（質(zhì)量分數(shù)）。

如果制造商聲稱其產(chǎn)品的殘余單體含量低于上述要求，則殘余單體含量測定值應不高于制造商聲稱值+0.2%（質(zhì)量分數(shù)），即測定值不大于制造商聲稱值與0.2%之和。

（13）其他性能

產(chǎn)品聲稱的其他性能，如抗沖擊性等。

5.生物相容性評價

合成樹脂牙是與人體表面（口腔粘膜）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評價應遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》、YY/T 0268-2008《牙科學 口腔醫(yī)療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》及《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械﹝2007﹞345號）相關要求，生物相容性評價資料可以考慮（包括但不限于）以下方面：

（1）醫(yī)療器械生物學評價的策略和所含程序

（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述

（3）材料表征

－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析

－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較

（4）選擇或放棄生物學試驗的理由和論證

（5）已有數(shù)據(jù)和試驗結果的匯總

（6）完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)

具體生物學評價試驗項目應參照YY/T 0268-2008《牙科學 口腔醫(yī)療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》確定，建議考慮：

細胞毒性

致敏性

急性全身毒性

刺激或皮內(nèi)反應

遺傳毒性

亞慢性全身毒性

6.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學、性質(zhì)的期限。合成樹脂牙有效期驗證一般包括產(chǎn)品有效期驗證和包裝驗證。

（1）產(chǎn)品有效期驗證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗證資料。

產(chǎn)品有效期驗證可依據(jù)有關適用的國內(nèi)、國際標準和驗證方案進行，提交產(chǎn)品的有效期驗證報告。產(chǎn)品有效期可采用實時老化研究、加速老化研究驗證。

在有效期研究中，應監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關鍵參數(shù)如在產(chǎn)品技術要求中所描述的參數(shù)（如尺寸、抗泛白、抗變形、抗微裂、色澤穩(wěn)定性等），并提交所選擇測試方法的驗證資料。

若選擇實時老化有效期驗證試驗，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應不低于產(chǎn)品說明書宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件。

若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。例如，在標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產(chǎn)品失效，應提交額外的合理性說明。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配。

（2）包裝驗證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關適用的國內(nèi)、國際標準和驗證方案進行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗、極端溫度試驗、極端濕度試驗等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學保護；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。包裝驗證的資料內(nèi)容應與包裝說明中給出的信息相符。對于不適用的因素應闡述不適用的依據(jù)。

對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的驗證結果。

7.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料

如可能，提供合成樹脂牙的咬合關系原理及依據(jù)。例如描述咬合關系的資料及三維模型數(shù)據(jù)圖。

為使合成樹脂牙與義齒基托聚合物牢固粘接，需要作特殊加工處理（如磨削）時，應提供相關說明。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說明產(chǎn)品從原材料至成品的全部的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應包括工藝路線、關鍵工序、特殊工藝、質(zhì)量控制指標及相關驗證報告。  明確原料制備、配色、配料、投料、粉液混合過程、脫泡、模壓、注塑、熱處理、去邊修形、光飾、貼板、模具維護等的質(zhì)量控制點及質(zhì)量控制指標，提供相關的驗證報告，并對工藝的可控性、穩(wěn)定性進行確認。明確生產(chǎn)過程中各種輔料的使用情況、輔料殘留量的危害分析及控制方法。

合成樹脂牙的關鍵工藝為配料工藝，特殊工藝為成型工藝，目前成型工藝主要包括模壓法和注塑法。模壓法是將膠狀的原料置于閉合模腔內(nèi)借助加熱、加壓而聚合成型為制品的加工方法。對于模壓法需至少明確溫度、壓力以及聚合時間；注塑法是指在一定溫度和壓力下，將原料通過高壓射入模腔，并經(jīng)聚合后得到制品的方法。注塑法需至少明確注塑壓力、注塑溫度、注塑時間、保壓壓力和保壓時間等。

采用CNC系統(tǒng)數(shù)控切削預成的樹脂坯料的，要明確CNC系統(tǒng)多軸聯(lián)動切削的聯(lián)動軸數(shù)（3軸聯(lián)動、4軸聯(lián)動、5軸聯(lián)動）、車針直徑、冷卻方式（風冷、水冷、冷卻液）、系統(tǒng)加工精度等關鍵參數(shù)。采用光固化成型液態(tài)樹脂材料等3D打印工藝制作的，要明確分層厚度、擺放角度、成型（例如聚合）時的相對收縮比例、支撐設計方案、填充比例、打印路徑、后處理工藝以及系統(tǒng)加工精度等關鍵參數(shù)。

若生產(chǎn)企業(yè)采取其他加工成型工藝，需根據(jù)工藝本身特點明確相應的工藝參數(shù)。

2.生產(chǎn)場地

若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。

（四）臨床評價資料

申請人應按《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。

1.依據(jù)《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號），對于符合YY 0300-2009《牙科學 修復用人工牙》的相關要求，適用于局部義齒和全口義齒的制作，免于進行臨床試驗?；砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品。

2.臨床試驗基本要求

在中國境內(nèi)開展臨床試驗的應符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）及本指導原則的要求。應對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告等。

根據(jù)合成樹脂牙使用特點，產(chǎn)品的有效性需通過合成樹脂牙所制作的義齒等牙科修復體進行驗證。牙科修復體需經(jīng)由臨床機構設計并經(jīng)技工室加工制作，即合成樹脂牙的有效性不僅取決于材料本身屬性，還與牙科修復體的設計和加工工藝有關，因此建議合成樹脂牙的臨床試驗中使用的牙科修復體應滿足合理的臨床修復體設計和規(guī)范的技工室操作的要求。

臨床試驗時應注意如下幾方面，供參考：

（1）受試對象

根據(jù)本產(chǎn)品目標適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標準及排除標準。

受試者口腔狀況至少應描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況，咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，牙列缺損及缺失情況，預修復的部位，修復體設計情況，使用輔助材料情況等。

（2）對照組選擇及試驗設計類型

合成樹脂牙的臨床試驗根據(jù)需要可設置已上市產(chǎn)品作為對照組，建議盡可能采用隨機對照試驗，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗等）。如屬于非劣效性檢驗、等效性檢驗或優(yōu)效性檢驗的比較類型，應事先規(guī)定具有臨床意義的界值。如采用單組目標值法，應事先明確目標值及其確定依據(jù)。

（3）評價指標

①評價指標

為評價被試產(chǎn)品的性能，應明確臨床試驗的主要療效評價指標、次要療效評價指標及安全性評價指標。

有效性評價指標設定舉例：耐磨耗性、脫落、抗折裂性、美觀性能（變色）、對對頜牙的磨損、義齒平穩(wěn)度、咬合關系恢復等。對于新型合成樹脂牙，還應根據(jù)其宣稱的適應癥和性能等增加相應的評價項目。

安全性評價指標設定舉例：根據(jù)合成樹脂牙產(chǎn)品特性，產(chǎn)品對口腔黏膜組織的刺激性、口腔組織及全身的過敏情況為必須評價指標。如：不良反應、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。

②評價標準

評價指標需采用國際公認的評價標準，如果無公認的標準，需采用臨床常規(guī)療效評價標準。

臨床試驗過程中，還應記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗結果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。

（4）臨床觀察

①修復前評估

修復前評估應包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗結果的任何疾病情況，受試者口腔狀況，包括：預修復的部位、病損類型及程度、修復體的類型、牙周膜有無增寬情況、牙周健康狀況、牙槽骨吸收程度等。

②臨床操作步驟

應詳細記錄臨床的操作步驟，如修復體的臨床設計方案，修復體的技工室加工步驟及方法、修復體制作所使用的其他材料等。

③修復后評估

依據(jù)臨床評價標準中有關的項目對修復體進行即刻評價，并記錄評價的結果。

④臨床觀察時間

根據(jù)合成樹脂牙特點確定合適的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床試驗觀察時間點為佩戴修復體后1周、1個月、3個月、6個月。屬于下列情形的建議適當延長臨床試驗觀察時間，如：i.合成樹脂牙組成材料缺乏臨床應用的安全數(shù)據(jù)；ii.缺乏申報產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；iii.應用技術與已上市的合成樹脂牙產(chǎn)品不同；iiii.其他認為需要延長臨床試驗觀察時間的情形。

（5）樣本量估計

可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計的參數(shù)，即：

①擬采取的試驗設計類型；

②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗、等效或非劣效檢驗；

③允許犯假陽性錯誤的概率a（通常不超過雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯誤的概率b（通常不超過0.2）；

④主要評價指標的類型和有關的效應大小及其變異程度；

⑤如果是等效或非劣效檢驗，應提供有臨床意義的界值；

⑥根據(jù)實際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測組間差異。

（6）統(tǒng)計分析

應根據(jù)試驗設計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析方法，明確交代統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計分析軟件。

統(tǒng)計分析內(nèi)容應至少包括如下四部分：

①臨床試驗完成情況描述：包括臨床試驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；

②基線描述：應對所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計學指標及其他相關病史指標等進行統(tǒng)計描述；

③療效/效果評價：應對所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗的受試者（PP分析集）分別進行統(tǒng)計分析，以評價結果的一致性。療效分析時，除點估計外，還應給出點估計的95%的置信區(qū)間估計；

④安全性評價時，應對所有入選的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對所有發(fā)生的不良事件應評價其是否與所研究產(chǎn)品有關。

（7）臨床試驗報告

臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的名稱，規(guī)格型號，修復體類型，修復體應用部位，各病例的隨訪時間，試驗產(chǎn)品的臨床適應癥、禁忌癥與注意事項。

臨床試驗報告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪原因。

臨床試驗報告中需提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

臨床試驗報告中需報告所有不良反應和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗用產(chǎn)品的關系。對于所采取的措施需予以明確。

臨床試驗報告應由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床試驗結論。

（五）產(chǎn)品的風險分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。申請人在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：產(chǎn)品的風險已被全面地分析；風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

申請人應參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題，但識別風險的來源并不局限于此。申請人應對該類產(chǎn)品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學文獻、實驗室檢測、產(chǎn)品標簽標識、專家觀點等。對于風險識別信息的來源企業(yè)應具體說明，并提交有關支持文件或文獻。

2.產(chǎn)品有關危害的清單

申請人應詳細列出與產(chǎn)品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限于以下方面：

（1）材料的生物學和化學危害：

材料的化學結構及來源

材料的生物相容性

（2）生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害：

污染

添加劑（助劑）的殘留

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

（3）產(chǎn)品使用風險因素：

刺激性、致敏性、功能失效

（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：

使用產(chǎn)品時未按照說明書中操作方法操作

忽視說明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容

（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損

標識不清

與貯存和運輸過程不適宜

申請人應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風險應依據(jù)YY/T 0316-2016要求依次從設計、保護、說明書進行考慮。

申請人應在產(chǎn)品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩余風險在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^產(chǎn)品設計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術性能指標的制定、臨床試驗、正確的標簽標識、生產(chǎn)和檢驗控制、產(chǎn)品說明書等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限于以上所述。

（六）產(chǎn)品技術要求

申請人應結合產(chǎn)品的技術特征和臨床產(chǎn)品特點，參照現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準或《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標與檢驗方法。產(chǎn)品技術要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、層次結構、外形、尺寸等）、產(chǎn)品性能指標及試驗方法。對產(chǎn)品技術要求中所有的試驗項目所采用的試驗方法進行簡要描述。若采用公認標準中的試驗方法，可直接引用該方法，標明相應標準的編號、年號及《中國藥典》的版本號。若對公認標準中的試驗方法有所修改，還應說明修改的內(nèi)容及原因。對每一個試驗項目，可用諸如表格的形式清晰簡潔地將試驗結果進行表述，包括描述試驗結果的接受標準。

制定合成樹脂牙技術要求的常用參考標準如下：

YY 0300-2009《牙科學 修復用人工牙》

產(chǎn)品技術要求中的性能指標應不低于YY 0300-2009中的相關要求，檢驗方法應采用行業(yè)標準中的方法，若采用其他方法則應選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。

本指導原則給出了合成樹脂牙的性能指標要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：

（1）牙的尺寸

（2）色澤及融合性

（3）表面光潔度

（4）孔隙和其他缺陷

（5）與義齒基托聚合物的粘接性能

（6）抗泛白、抗變形、抗微裂

（7）色澤穩(wěn)定性

（8）尺寸穩(wěn)定性

如有不適用的項目，應予以說明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。

對于聲稱為“硬質(zhì)合成樹脂牙”時，應明確硬度指標及其試驗方法并進行相應的研究，同時應在說明書中明確。

對于3D打印、CAD/CAM工藝的合成樹脂牙、定制式樹脂牙等產(chǎn)品應根據(jù)產(chǎn)品自身特點制定相應的性能指標，應不低于符合YY 0300-2009《牙科學 修復用人工牙》的相關要求。對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應在技術要求中明確。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗報告

產(chǎn)品的注冊檢測應在具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的檢驗機構進行，產(chǎn)品應在檢驗機構承檢范圍內(nèi)。申請人應提供醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告和預評價意見。此外，還應提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

合成樹脂牙的典型性選擇應考慮化學組分、成型工藝、結構尺寸等因素，選擇功能最齊全、結構最復雜、風險最高的產(chǎn)品。若型號間的差異對產(chǎn)品性能和技術特征產(chǎn)生影響，應分別選取典型樣品進行全性能檢驗；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號進行全性能檢驗，選擇其他型號進行差異性檢驗，如：色號/顏色不同的合成樹脂牙，如色號/顏色不同僅由著色劑成分不同所致，可考慮對不同色號/顏色產(chǎn)品的顏色、色澤穩(wěn)定性等進行檢測。

（八）說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。所提交的文本和標簽樣圖應內(nèi)容清晰、完整。說明書中所描述的適用范圍、應用技術、禁忌癥等應與產(chǎn)品的臨床評價保持一致。產(chǎn)品的描述、結構組成、貨架有效期等應與綜述資料和研究資料中所描述及驗證的內(nèi)容一致。

說明書不應宣稱沒有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標，應實事求是地介紹產(chǎn)品的特點。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點的，應有產(chǎn)品技術要求或提交的注冊技術資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無毒”、“對人體無害”等含混和絕對性用詞。

此外，還應包含以下內(nèi)容的適用項：

1.合成樹脂牙的主要成分及其含量；

2.為達到合成樹脂牙與義齒基托聚合物牢固粘接，需要作特殊處理（如研磨）時，應在說明書中詳細指明；

3.必要時，應提供比色板、模型圖譜。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

6.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

7.《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）

8.《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）

9.《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）

10.《口腔材料學》（人民衛(wèi)生出版社第5版；北京大學醫(yī)學出版社第2版；人民軍醫(yī)出版社第3版）

11. YY 0300-2009《牙科學 修復用人工牙》

五、起草單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心起草并負責解釋。