我國敷料產(chǎn)品的產(chǎn)量增長迅猛，但目前國產(chǎn)產(chǎn)品仍以傳統(tǒng)敷料為主，如何開發(fā)出安全有效的新型敷料產(chǎn)品成為熱點，近年來針對相關(guān)產(chǎn)品的咨詢?nèi)找嬖龆唷?/span>

　　本文結(jié)合作為第三類醫(yī)療器械管理的敷料類產(chǎn)品的技術(shù)審評和咨詢情況，歸納和分析了該類產(chǎn)品的臨床研究基本要求和常見問題，以期為臨床研究人員和注冊人員在開展該類醫(yī)療器械臨床試驗和撰寫申報注冊資料臨床部分提供參考。

　　一、敷料臨床資料提交的路徑

　　敷料的臨床研究應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來評估產(chǎn)品臨床效果和潛在風(fēng)險，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性。目前，該類產(chǎn)品臨床資料提交路徑主要有以下三種：

　　（一）免于進(jìn)行臨床試驗的產(chǎn)品

　　根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄，聚氨酯泡沫敷料、藻酸鹽敷料、藻酸鹽填充條、水膠體敷料、親水性纖維敷料、水膠體油紗等符合豁免條件的敷料類產(chǎn)品，可免于進(jìn)行臨床試驗，在產(chǎn)品注冊申報資料的臨床部分，可提交擬申報產(chǎn)品相關(guān)信息與免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄所述內(nèi)容的對比資料，以及擬申報產(chǎn)品與免于進(jìn)行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明和相應(yīng)支持性資料。但豁免情況不包括以下情況：（1）適應(yīng)證宣稱可以促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產(chǎn)品；（2）宣稱可以用于體內(nèi)傷口、三度燒傷、感染創(chuàng)面、壞死組織較多的創(chuàng)面、發(fā)生創(chuàng)面膿毒癥的患者等情況的產(chǎn)品；（3）含有活性成分的產(chǎn)品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；（4）其它新型產(chǎn)品。

　　（二） 同品種產(chǎn)品臨床評價

　　對于不符合豁免條件的敷料，可在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)對比、分析、評價，并按照該指導(dǎo)原則要求出具評價報告，或通過臨床試驗來論證產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性。

　　根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]，對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價的要求中，明確數(shù)據(jù)應(yīng)是合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)?！妒称匪幤繁O(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》[2]基于數(shù)據(jù)應(yīng)合法獲得，規(guī)定依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書?！夺t(yī)療器械注冊管理法規(guī)解讀之五》[3]對于醫(yī)療器械臨床評價數(shù)據(jù)授權(quán)要求進(jìn)行了進(jìn)一步解讀，對于擬使用的同品種醫(yī)療器械非公開數(shù)據(jù)等提出授權(quán)要求，以保證數(shù)據(jù)來源的合法性；使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權(quán)。

　　（三）開展臨床試驗研究

　　對于不符合豁免條件亦無法進(jìn)行同品種產(chǎn)品臨床評價的敷料，可開展臨床試驗研究。申請人開展醫(yī)療器械臨床試驗需遵循《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)文件的要求。

　　二、 敷料類醫(yī)療器械臨床試驗的基本要求

　　在進(jìn)行敷料臨床試驗研究之前，應(yīng)明確其臨床作用機(jī)理、對傷口的預(yù)期作用效果，可能帶來的風(fēng)險和可能出現(xiàn)的不良事件，并在臨床試驗時予以充分考慮。對于所宣稱的產(chǎn)品功效，申請人應(yīng)提交相應(yīng)的、充分的、具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的臨床數(shù)據(jù)支持。敷料臨床試驗的基本要求至少包括（不限于）以下內(nèi)容：

　?。ㄒ唬┡R床試驗?zāi)康暮皖愋?/span>

　　醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的敷料是否具有安全有效性進(jìn)行科學(xué)驗證。據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時的效果進(jìn)行準(zhǔn)確評估，為臨床試驗確定重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)證提供臨床試驗證據(jù)。建議采用隨機(jī)、對照、前瞻性研究設(shè)計。

　　不同傷口的病因、病程發(fā)展、預(yù)期愈合時間、治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理方式等均存在差異，針對不同的傷口類型建議提交相應(yīng)的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預(yù)期用途。

　?。ǘ┭芯咳巳?/span>

　　臨床試驗研究人群的選擇，取決于產(chǎn)品預(yù)期使用的創(chuàng)面類型和程度。在試驗開始之前，首先應(yīng)根據(jù)敷料的特性和作用機(jī)理確定臨床應(yīng)用時的適應(yīng)證人群，即患有某種類型傷口的患者，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對臨床效果評價產(chǎn)生影響的相關(guān)因素進(jìn)行控制。另外，需確定產(chǎn)品臨床應(yīng)用時的禁忌人群，如對敷料所含成分過敏的患者及其他不適合使用的人群。

　?。ㄈφ战M選擇

　　建議選擇已上市的、有足夠證據(jù)證明其治療有效性的對照產(chǎn)品，并說明選擇的依據(jù)，對照組和試驗組患者都采用相同的治療方法、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理等。為減少偏倚，在采集臨床試驗觀察指標(biāo)時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時可請第三方作為試驗終點的判定者。

　?。ㄋ模┰u價指標(biāo)

　　敷料宣稱的預(yù)期用途通常有兩大類：改善傷口愈合；改善傷口護(hù)理。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品宣稱的預(yù)期用途，選擇相應(yīng)的評價指標(biāo)。對于宣稱具有某項功能的產(chǎn)品（如促進(jìn)上皮化、引導(dǎo)組織再生、促進(jìn)傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等等），應(yīng)比較試驗組與對照組的差異是否具有臨床統(tǒng)計學(xué)意義。

　　在臨床試驗過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視，并統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及程度。對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，將可能與敷料有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與所用敷料的因果關(guān)系。

　?。ㄎ澹┡R床終點的評估和量化

　　對臨床試驗來講，評估臨床終點的方法應(yīng)預(yù)先確定，并在臨床試驗整個過程中做到統(tǒng)一規(guī)范。確定臨床終點的時間，應(yīng)基于所應(yīng)用創(chuàng)面的疾病自身發(fā)展特點、產(chǎn)品宣稱功效等來確定。在臨床試驗過程中需要定期對傷口進(jìn)行測量，傷口的評分系統(tǒng)是決定研究有效性的基礎(chǔ)，臨床試驗可以采用醫(yī)學(xué)界已廣泛接受的評分系統(tǒng)。

　　三、敷料臨床試驗的常見問題

　?。ㄒ唬?如何選擇臨床試驗的觀察終點

　　不同傷口的病因不同，病程發(fā)展不同，預(yù)期的愈合時間亦不同，應(yīng)根據(jù)具體的創(chuàng)面情況，選擇適合的臨床試驗的觀察終點。一般是選擇創(chuàng)面完全閉合作為臨床試驗的觀察終點，但鑒于一種類型的敷料可能不用于創(chuàng)面愈合的整個周期，可也選擇創(chuàng)面未完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點[4]，記錄創(chuàng)面閉合率，觀察創(chuàng)面愈合速度，說明各觀察時間點和觀察終點選擇的依據(jù)，并評估使用敷料后對整個創(chuàng)面愈合周期的影響。

　?。ǘ┤绾未_定臨床試驗的評價指標(biāo)

　　評價指標(biāo)應(yīng)至少包括有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)，對不良事件和禁忌癥應(yīng)有處理和預(yù)防措施，以減少患者的風(fēng)險。臨床試驗過程中還需記錄創(chuàng)面治療護(hù)理情況、全身或局部用藥的情況、患者基礎(chǔ)疾病控制情況等影響因素。

　　1.有效性評價指標(biāo)（不限于此）：

　?。?）主要療效評價指標(biāo)：創(chuàng)面閉合率

　　創(chuàng)面閉合率=（治療前創(chuàng)面面積－治療后創(chuàng)面面積）/治療前創(chuàng)面面積×100%。

　　若選擇創(chuàng)面完全閉合的時間點作為臨床試驗觀察終點，應(yīng)記錄創(chuàng)面閉合時間?！巴耆]合”是指皮膚的完整性得到恢復(fù)，創(chuàng)面閉合時間是指創(chuàng)面閉合率達(dá)100%的天數(shù)。如果傷口的完全閉合僅能持續(xù)很短的一段時間，則這種閉合的臨床意義非常有限。這種情況通常建議繼續(xù)對評估指標(biāo)進(jìn)行測定，并進(jìn)行研究。

　　（2）次要療效評價指標(biāo)：如傷口感染發(fā)生率、疼痛程度、滲出量、體液流失量、出血情況、產(chǎn)品使用是否方便、產(chǎn)品是否粘連傷口的新生肉芽組織、傷口愈合后質(zhì)量（如愈合后疤痕情況、愈合皮膚的輪廓和感覺、皮膚斑紋或色澤的正?；┑?。

　　2.安全性評價指標(biāo)（不限于此）：

　　（1）全身/局部反應(yīng)及安全性

　　試驗過程中觀察患者全身反應(yīng)及局部皮膚/粘膜有無刺激性，對于創(chuàng)面敷料記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況，是否加重創(chuàng)面感染、延緩創(chuàng)面愈合等。記錄患者更換產(chǎn)品時有無明顯疼痛，是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部創(chuàng)面或創(chuàng)面周圍皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不適。傷口深部軟組織、韌帶、骨膜或關(guān)節(jié)囊若出現(xiàn)不良變化，也應(yīng)進(jìn)行評估。當(dāng)出現(xiàn)的傷口惡化現(xiàn)象（紅腫、疼痛、感染、組織壞死、傷口大小增加、發(fā)熱、需要重復(fù)清創(chuàng)或截肢等其它外科手術(shù)干預(yù)等）與試驗產(chǎn)品相關(guān)時，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時，應(yīng)考慮暫停臨床試驗。

　?。?）實驗室檢查指標(biāo)

　　敷料臨床試驗過程中的實驗室檢查指標(biāo)，主要包括白細(xì)胞數(shù)目、細(xì)菌培養(yǎng)等。

　　3.如何選擇傷口評價方法

　　對傷口特征進(jìn)行評估量化的方法學(xué)，目前正處于不斷的發(fā)展過程中，不論使用何種方法，建議考慮以下因素：

　?。?）傷口的分類

　　參照國際公認(rèn)的傷口分類及分級標(biāo)準(zhǔn)，確定傷口的大小、部位、持續(xù)時間、全身傷口總面積等，如存在多處傷口，要明確目標(biāo)評價傷口。

　?。?）傷口的大小

　　測量傷口大小與其它傷口評估的參數(shù)，包括滲出液、壞死組織、腐肉、肉芽組織、竇道、潛行等，都是反映傷口變化的客觀數(shù)據(jù)。常用的傷口測量方法有最大長度法、鐘表法、復(fù)合法、照片法和循跡法等。

　?。?）傷口外觀影像記錄

　　建議對所有的研究部位都采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的照相和成像程序，記錄臨床觀察時的傷口外觀，并對病歷報告表（CRF表）中所記錄的測量結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

　?。?）感染

　　臨床上可以通過膿液、紅腫、溫度、滲出物、氣味、疼痛、發(fā)燒、白細(xì)胞增多等癥狀和體征，以及病變部位取樣和細(xì)菌培養(yǎng)，來評估傷口是否發(fā)生了感染。若患者抵抗力很低，發(fā)熱、疼痛及白細(xì)胞增多等癥狀在臨床上可能并未出現(xiàn)，此時可采用活組織檢查的方法進(jìn)行定性、定量培養(yǎng)，以確認(rèn)是否發(fā)生了傷口感染并指導(dǎo)抗感染治療。

　　四、結(jié)語

　　目前，該類產(chǎn)品臨床研究中的傷口標(biāo)準(zhǔn)化評分、評價手段等尚需不斷完善和建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也是臨床研究需注意的關(guān)鍵問題。本文結(jié)合該類產(chǎn)品技術(shù)審評的情況，從敷料的臨床資料提交路徑、臨床試驗基本要求、臨床試驗常見問題等三個方面，對該類產(chǎn)品臨床資料的要求進(jìn)行了歸納和分析，希望為我國該類產(chǎn)品的申報企業(yè)和臨床研究人員提供參考和借鑒。