近年來，我國輔助生殖技術迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心收到的ART用液相關產品的注冊申報數量不斷增加。為指導產品研發(fā)及注冊申報，國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則》，對醫(yī)療器械臨床評價及醫(yī)療器械注冊相關事項進行了明確。
引言：近年來，我國輔助生殖技術迅速發(fā)展，每年需消耗大量的輔助生殖培養(yǎng)液等耗材。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心收到的ART用液相關產品的注冊申報數量不斷增加。為指導產品研發(fā)及注冊申報，國家藥監(jiān)局于2018年4月發(fā)布了《人類體外輔助生殖技術用液注冊技術審查指導原則》，對醫(yī)療器械臨床評價及醫(yī)療器械注冊相關事項進行了明確。
人類體外輔助生殖技術用液（以下簡稱ART用液）是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準備、培養(yǎng)、轉移或存儲人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產品，如取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。目前，此類產品在我國被作為第三類醫(yī)療器械進行管理。
目前，國內已上市ART用液均為進口產品，部分國產產品已進入臨床評價階段。近兩年來，器審中心多次接到境內外企業(yè)有關此類產品注冊申報方面的咨詢，問題集中反映在以下方面：由于此類產品的特殊性，根據《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》按同品種比對路徑進行臨床評價存在困難、臨床試驗研究病例入組有難度。國內企業(yè)因缺少產品實際應用的數據，臨床評價困難問題更為突出。
基于以上原因，器審中心深入調研了美國、歐盟、澳大利亞、日本等國家和地區(qū)監(jiān)管機構對ART用液產品監(jiān)管、注冊申報、臨床評價等方面的要求，以期為解決此類產品在我國注冊申報時存在的醫(yī)療器械臨床評價方面的問題提供經驗，支持產品的國產化。
一、其他國家和地區(qū)的監(jiān)管及醫(yī)療器械臨床評價要求
ART用液在美國被作為Ⅱ類醫(yī)療器械進行管理，通過提交上市前通告[510（k）]的途徑上市，即通過實質等同途徑，便可獲得上市申請并免于提交臨床評價資料。
FDA于2004年發(fā)布了《用于體外受精和相關輔助生殖手術的器械：510（k）提交指南》，根據該指南文件及FDA官網公布的相關信息，在對此類申報器械與合法上市的同品種器械進行比對時，FDA所要求的比對內容主要包括：產品的預期用途、技術特征（配方、pH值、滲透壓、細菌內毒素、除菌方式、鼠胚試驗結果），以及申報器械的生物學評價資料。
在配方方面，FDA未要求提交所有成分的濃度對比信息。并且，FDA允許將申報產品與多個已合法上市的產品進行對比，以證明申報產品與同品種產品的差異并非代表新的技術，兩者實質等同，具有臨床安全性和有效性。
在對是否需進行臨床試驗的規(guī)定上，FDA指南文件明確指出：“對用于輔助生殖過程的器械，臨床試驗并非一項常規(guī)要求。然而，對于一些性能結構設計或功能與現有輔助生殖過程常規(guī)器械不同的產品，可能需要進行額外的臨床試驗，以充分驗證、評估產品性能，如，具有特殊設計的胚胎移植導管，生產商宣稱含特殊成分、能夠提高妊娠率的培養(yǎng)液等?！?br/>歐盟于2012年發(fā)布了《體外受精和輔助生殖技術產品的合格評價指南》，關于ART用液的管理類別，該文件指出：“在輔助生殖過程中與生殖細胞密切接觸的用于清洗、分離、精子制動、冷凍保護的溶液為Ⅱb類，用于支持胚胎生長/儲存的培養(yǎng)液、含有人血清白蛋白（HSA）和/或抗生素等藥物成分的產品、含有動物組織或衍生物成分的產品均為Ⅲ類。由于ART用液類產品普遍含有HSA及抗生素成分，在歐盟相關規(guī)定中，除培養(yǎng)用油為Ⅱa類，某些不含有HSA及抗生素成分的精子密度梯度分離液為Ⅱb類，其他產品均按Ⅲ類產品進行管理。
ART用液在歐盟國家上市需提供符合規(guī)定的臨床評價資料，即通過實質等同評價路徑來提供醫(yī)療器械臨床評價報告或臨床試驗資料。歐盟的實質等同路徑與我國的同品種比對路徑的基本原則一致，包括實質等同性判定、提供實質等同器械的臨床安全有效性證據。
但是，歐盟與我國的做法有一定區(qū)別。我國在進行同品種比對路徑臨床評價時，要求提供申報產品的臨床數據，以證明差異性對產品安全性和有效性的影響，還要求提供所比對的同類產品的臨床數據，以證明所申報產品具有安全性和有效性。歐盟要求提供的臨床安全性評價證據基本上是同類產品的文獻數據的總結。
關于臨床研究的必要性，歐盟指南文件規(guī)定：對缺乏技術或經驗的高風險醫(yī)療器械，可能需要提供臨床研究數據；而是否進行額外的臨床研究取決于現有臨床數據是否能證明產品符合基本要求。部分企業(yè)的調研資料顯示，生產商必要時會對申報ART用液產品進行臨床試驗，以支持其在歐盟的上市申請。
ART用液在澳大利亞的管理類別與歐盟一致。澳大利亞治療產品管理局（TGA）于2008年發(fā)布了對此類產品上市申請安全性及有效性進行評估的申報資料要求，包括產品技術指標要求（pH值、滲透壓、細菌內毒素、雜質含量，以及鼠胚試驗、遺傳毒性等生物學項目）。在臨床評價資料方面，TGA要求提供實質等同途徑的臨床評價報告。
ART用液在日本不屬于醫(yī)療器械，而是按照實驗室試劑管理。
器審中心在充分調研并借鑒其他國家和地區(qū)對ART用液類產品監(jiān)管及上市申報、臨床評價規(guī)定的基礎上，結合我國法規(guī)及相關產業(yè)發(fā)展的需要，針對此類產品在臨床評價及技術審評中存在的問題提出幾點建議。（一）擴充《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》
目前，培養(yǎng)用油已被納入《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》。建議根據產品的技術成熟度及臨床風險可控度，選取部分產品納入下一批目錄，精子密度梯度分離液、卵泡沖洗液等部分技術相對成熟、短時接觸及風險程度較低的產品可被優(yōu)先考慮。
（二）簡化同品種路徑審評方法
在對此類產品的注冊審評中，企業(yè)反映較多的問題是，由于申報產品與已上市同品種產品在組成成分上存在差異，難以獲得同品種產品各組分濃度數據，導致通過同品種比對路徑提交臨床評價資料的可操作性較差。對此，器審中心借鑒FDA等機構的審評要求，建議允許將所申報產品與多個同品種產品的組成成分進行比對，以證明所申報產品不含有新的組成成分，對無機鹽等常見基礎組分，不再強制要求提供濃度對比信息。
基礎組分濃度差異對安全性、有效性的影響可通過性能指標參數（如pH值、滲透壓、雜質限量、使用性能指標等）的對比來體現。對與預期用途相關的特殊功能性組分，需提供濃度對比信息，并評價差異性對產品安全性和有效性的影響。結合產品風險程度，器審中心建議，對以下幾種情形，需要通過開展臨床試驗來進一步驗證產品的安全性和有效性。
1.產品含有國內已上市同類產品中未含有的新的組成成分。
2.產品的預期用途宣稱與常規(guī)的國內已上市產品不同，如可改善精子活力、提高妊娠率等。
3.產品的主要成分濃度發(fā)生重大調整，而無充分的臨床安全有效性支持資料。
（四）提出上市后隨訪要求
在國產產品首次獲批上市時，有必要對其提出上市后隨訪要求，隨訪指標主要包括活產率、出生健康情況等。
以上建議基本涵蓋ART用液類產品目前在我國進行注冊申報時面臨的臨床評價中的所有難點。這些問題的解決可加快國產產品上市進程，促進我國自主研發(fā)的ART用液類產品更快地走向市場。
生命的誕生是一個神圣而精妙的過程，ART用液類產品直接作用于人類生殖細胞和胚胎，對此類產品的質量控制應比對普通醫(yī)療器械的質量控制標準更嚴格。在技術審評中，審評主體除嚴格按照法規(guī)及相關指導原則來審評各項非臨床及臨床評價資料外，還應嚴格審查產品質量體系相關文件，規(guī)范并強化風險管理，以促進體外輔助生殖技術的健康發(fā)展。