引言：體外診斷試劑注冊(cè)與醫(yī)療器械注冊(cè)存在差異，國(guó)家藥監(jiān)局專門(mén)出臺(tái)了《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》用于規(guī)范體外診斷試劑注冊(cè)管理。

一、體外診斷試劑注冊(cè)背景介紹　

《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》規(guī)定,對(duì)于已獲批的試劑增加適用儀器情況，注冊(cè)人可以采取申請(qǐng)?bào)w外診斷試劑產(chǎn)品許可事項(xiàng)變更的形式進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。區(qū)別于注冊(cè)申請(qǐng)，對(duì)于上述適用于變更的情況，注冊(cè)人可以在不改變產(chǎn)品的設(shè)計(jì)以及技術(shù)原理的情況下，進(jìn)行設(shè)計(jì)變更的驗(yàn)證或確認(rèn)，更加靈活地進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。　　

二、我國(guó)的體外診斷試劑注冊(cè)技術(shù)審評(píng)情況及發(fā)展趨勢(shì)　

隨著已獲批體外診斷試劑增加適用儀器的現(xiàn)象層出不窮, 本著科學(xué)審評(píng)的原則，參考國(guó)際先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，我們也在工作過(guò)程中探索新的審評(píng)方式。具體的實(shí)施路徑是由注冊(cè)人具體變更情形，從技術(shù)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理兩個(gè)角度分析并說(shuō)明變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響。根據(jù)上述分析和考量，自行選擇驗(yàn)證或者確認(rèn)變化部分對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的研究方法，包括分析性能以及臨床性能研究部分，并制定研究方法的選擇依據(jù)以及研究結(jié)果的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上制定研究方案，開(kāi)展對(duì)試劑盒和新增適用儀器組合的研究，詳細(xì)記錄研究過(guò)程和結(jié)果以及得出結(jié)論。另外，技術(shù)審評(píng)鼓勵(lì)注冊(cè)人盡可能系統(tǒng)全面的分析和論證各類證據(jù)用于支持增加適用儀器的科學(xué)合理性。　　

體外診斷試劑注冊(cè)人可以通過(guò)基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，相應(yīng)地進(jìn)行設(shè)計(jì)變更的驗(yàn)證與確認(rèn)，分析并評(píng)價(jià)新增加的適用儀器對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱的分析性能和臨床性能的影響。其中分析性能包括對(duì)于試劑盒的性能以及試劑盒和儀器組合性能的評(píng)估驗(yàn)證，前者例如準(zhǔn)確度、檢測(cè)限、精密度、線性或溯源性等，后者例如攜帶或交叉污染、機(jī)載試劑和定標(biāo)液穩(wěn)定性或鉤狀效應(yīng)等。同時(shí)應(yīng)研究確認(rèn)對(duì)于臨床性能的影響，例如是否改變預(yù)期適用人群的參考區(qū)間或者陽(yáng)性判斷值。另外還包括對(duì)臨床適應(yīng)癥的影響，例如在定性、半定量和定量結(jié)果判讀更改，樣本類型的更改或者增加高靈敏度性能的情況下評(píng)價(jià)診斷靈敏度和特異性、陰陽(yáng)性符合率和總符合率等關(guān)鍵臨床參數(shù)?！?/span>

根據(jù)上述對(duì)于試劑盒和儀器組合進(jìn)行評(píng)估的驗(yàn)證或確認(rèn)研究，在結(jié)果顯示變更對(duì)產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或者顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的情況下，注冊(cè)人即可以產(chǎn)品許可事項(xiàng)變更的形式進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)?！　?/span>

這里值得注意的是，在影響醫(yī)療決策制定，也就是顯著改變臨床性能的情況下，基于對(duì)產(chǎn)品臨床使用過(guò)程中潛在風(fēng)險(xiǎn)的考慮，建議注冊(cè)人將變更后的試劑盒按照新產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。　　

三、其他國(guó)家的監(jiān)管情況　　

對(duì)于類似的情況，美國(guó)FDA于2003年發(fā)布了儀器替代家族政策,并于2017年12月進(jìn)行了更新。適用范圍是已獲批的體外診斷試劑產(chǎn)品增加適用儀器的情況，前提是適用儀器已上市或者與已獲批的設(shè)備屬于同一個(gè)儀器家族。這里的儀器家族是指具有相同的結(jié)構(gòu)、設(shè)計(jì)、電氣安全和電磁兼容性能以及功能（如檢測(cè)方法、信號(hào)范圍和強(qiáng)度以及反應(yīng)條件）的設(shè)備系列；試劑和儀器可以是相同或者不同廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品。注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢測(cè)試劑盒的質(zhì)量體系要求評(píng)估試劑盒和新增適用儀器組合的性能，以確保申報(bào)的檢測(cè)系統(tǒng)具有可接受的性能。此外，試劑盒的注冊(cè)人負(fù)責(zé)確保經(jīng)調(diào)整或更改的檢測(cè)系統(tǒng)能夠持續(xù)滿足設(shè)計(jì)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>

對(duì)于試劑盒和新增適用儀器組合的性能研究,也就是將已獲批的檢測(cè)系統(tǒng)的性能轉(zhuǎn)移到新的檢測(cè)系統(tǒng)后的評(píng)價(jià)路徑,美國(guó)FDA也發(fā)布了相關(guān)的技術(shù)指南性文件,并建議將研究結(jié)果納入PMA（上市前批準(zhǔn)）補(bǔ)充文件或新的510（k）（上市前通告）文件。包括定性檢測(cè)和定量檢測(cè)產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移研究，其中定性檢測(cè)應(yīng)評(píng)估產(chǎn)品的診斷靈敏度、精密度以及使用臨床樣本進(jìn)行比較研究等；定量檢測(cè)應(yīng)評(píng)估產(chǎn)品的分析靈敏度、精密度、線性范圍以及使用臨床樣本進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)研究等?！?/span>

根據(jù)上述對(duì)于試劑盒和儀器組合進(jìn)行評(píng)估的驗(yàn)證或確認(rèn)研究，在結(jié)果顯示變更對(duì)產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或者顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)的情況下，注冊(cè)人即可考慮將檢測(cè)試劑盒應(yīng)用于儀器家族的新成員，并按照質(zhì)量管理體系的要求進(jìn)行相應(yīng)的文件記錄或者提交PMA（上市前批準(zhǔn)）補(bǔ)充文件申請(qǐng)?！?/span>

如果發(fā)生下屬情形之一，美國(guó)FDA則要求注冊(cè)人提交新的510（k）或者PMA申請(qǐng)。第一種情況是體外診斷試劑的技術(shù)原理發(fā)生改變,包括反應(yīng)原理（如雙抗原夾心法、雜交捕獲法），檢測(cè)模式（如化學(xué)發(fā)光法、比濁法），測(cè)量方法（如終點(diǎn)/速率、定性/定量），信號(hào)處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。第二種情況是主要原材料或關(guān)鍵反應(yīng)成分發(fā)生更換,包括抗原-抗體、酶-底物、結(jié)合物、信號(hào)標(biāo)記物、固相載體、引物-探針、目標(biāo)物分離（如核酸提?。┙M分等。