引言：2020年3月10日，藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南的通告》，幫助醫(yī)療器械企業(yè)可以更好的建立企業(yè)醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系；更加豐富了往常按照ISO13485認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)要求構(gòu)建的體系更加符合我國(guó)法規(guī)要求。

醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南 

一、目的和依據(jù)

為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作質(zhì)量，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄，制定本指南。

二、適用范圍

本指南適用于醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)對(duì)第二類(lèi)、第三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)核查。

三、基本原則

（一）應(yīng)當(dāng)在遵循《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄的前提下使用本指南。

（二）醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱(chēng)申請(qǐng)人），應(yīng)當(dāng)建立與產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，確保其在醫(yī)療器械全生命周期管理過(guò)程中有效運(yùn)行，保證設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)等過(guò)程數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、完整、可追溯，并與注冊(cè)時(shí)提交的全部注冊(cè)申報(bào)資料一致。

（三）應(yīng)當(dāng)結(jié)合注冊(cè)申報(bào)資料，重點(diǎn)關(guān)注與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)、采購(gòu)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等內(nèi)容，以及真實(shí)性核查要求。

（四）核查結(jié)論按照《境內(nèi)第三類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）》的要求，分為通過(guò)核查、未通過(guò)核查、整改后通過(guò)核查、整改后未通過(guò)核查4種情形。

四、重點(diǎn)核查內(nèi)容

（一）機(jī)構(gòu)與人員

應(yīng)當(dāng)配備與產(chǎn)品要求相適應(yīng)的醫(yī)療器械設(shè)計(jì)研發(fā)人員，人員應(yīng)當(dāng)具有與所開(kāi)發(fā)產(chǎn)品相適宜的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、工作技能。

（二）廠房、設(shè)施、設(shè)備

1.產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)應(yīng)當(dāng)在適宜的廠房與設(shè)施進(jìn)行，用于檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施，應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足研發(fā)與生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

2.應(yīng)當(dāng)配備與申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器，包括用于注冊(cè)檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的樣品試制的生產(chǎn)和檢測(cè)設(shè)備，設(shè)備能力應(yīng)當(dāng)能滿(mǎn)足樣品試制要求。

3.申報(bào)注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查的生產(chǎn)地址應(yīng)當(dāng)保留用于注冊(cè)檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的樣品試制的廠房與設(shè)施，并滿(mǎn)足試制量、型號(hào)規(guī)格的要求。

（三）文件管理

1.設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)原始資料應(yīng)當(dāng)納入文件管理。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)保留產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)或技術(shù)轉(zhuǎn)讓后驗(yàn)證的研究數(shù)據(jù)，確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和可追溯性；除直接輸出的試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還應(yīng)當(dāng)保留設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中的輔助記錄，如主要物料領(lǐng)用記錄、儀器設(shè)備使用記錄、稱(chēng)量記錄、配制記錄等，確保設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)過(guò)程的可追溯性。

2.對(duì)于委托生產(chǎn)樣品的情形，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)確保受托方的文件符合委托方質(zhì)量管理體系相關(guān)要求，并有效控制，包括移交的相關(guān)研發(fā)資料和技術(shù)文件。

（四）設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)

醫(yī)療器械設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)文檔應(yīng)當(dāng)源于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)評(píng)審、驗(yàn)證、確認(rèn)和設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換活動(dòng)的相關(guān)文件，包含設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)程序、開(kāi)發(fā)計(jì)劃及建立的記錄，應(yīng)當(dāng)保證對(duì)歷次設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)最終輸出過(guò)程及其相關(guān)活動(dòng)的可追溯性。

1.設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)輸入一般應(yīng)當(dāng)包括法律法規(guī)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)外指南文件、參考物質(zhì)、標(biāo)準(zhǔn)品或同類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等，同時(shí)輸入應(yīng)當(dāng)包含明確的適用范圍。

2.設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)輸出應(yīng)當(dāng)符合用戶(hù)需求和產(chǎn)品設(shè)計(jì)需求，應(yīng)當(dāng)關(guān)注產(chǎn)品適用范圍、功能性、安全性、有效性、質(zhì)量可控性。

無(wú)源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注原材料組分要求、原材料的理化特性和生物相容性等要求，非一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品在進(jìn)行重復(fù)滅菌時(shí)原材料應(yīng)當(dāng)符合的性能要求及可耐受重復(fù)滅菌的研究結(jié)果。

體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注原材料的供應(yīng)商（生產(chǎn)商）信息，唯一性追溯信息（如克隆號(hào)、核酸序列、產(chǎn)品追溯編碼等），主要原材料質(zhì)量控制要求和方法，工藝配方，質(zhì)控品制備方法及質(zhì)量控制方法，以及所需設(shè)備儀器等。核查生產(chǎn)工藝過(guò)程、反應(yīng)體系如溶液配制、抗體包被過(guò)程、實(shí)驗(yàn)過(guò)程等的確定過(guò)程、確定依據(jù)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。

動(dòng)物源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注動(dòng)物的種屬（若風(fēng)險(xiǎn)與品系有關(guān)還需明確品系）、地理來(lái)源（對(duì)無(wú)法確定地理來(lái)源的種屬，提供來(lái)源動(dòng)物生存期間的識(shí)別與追溯要求）、年齡（與風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)時(shí)適用，例如動(dòng)物對(duì)自然發(fā)生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位和組織的類(lèi)型、動(dòng)物及取材組織健康狀況的要求。

3.設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換活動(dòng)的記錄應(yīng)當(dāng)表明設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)輸出在成為最終產(chǎn)品規(guī)范前得到驗(yàn)證，并保留驗(yàn)證記錄，以確保設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的輸出適于生產(chǎn)。設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn)數(shù)據(jù)、時(shí)間。

無(wú)源醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注主要原材料的加工性能、工藝流程、殘留物控制、化學(xué)反應(yīng)的可控性等。

體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)過(guò)程中過(guò)程參數(shù)的確定依據(jù)，小試產(chǎn)品與大批量生產(chǎn)產(chǎn)品是否存在性能差異、批間一致性。應(yīng)當(dāng)關(guān)注原材料的性能、工藝流程、產(chǎn)品性能、產(chǎn)品和原材料質(zhì)量控制方法、量值傳遞方法等。

4.設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)當(dāng)保存驗(yàn)證活動(dòng)的詳細(xì)原始數(shù)據(jù)記錄，包括測(cè)試方案、每一步的樣本處理、所用儀器設(shè)備使用記錄、測(cè)試報(bào)告等。

生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證和確認(rèn)應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品有效期或重復(fù)使用次數(shù)的驗(yàn)證記錄、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元標(biāo)簽的設(shè)計(jì)記錄、產(chǎn)品的包裝設(shè)計(jì)及包裝完整性驗(yàn)證的記錄等。

體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注多批產(chǎn)品詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)符合輸出的技術(shù)指標(biāo)要求，保留詳細(xì)完整的驗(yàn)證數(shù)據(jù)記錄。

5.設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)更改包括產(chǎn)品更改、引用文件更新、設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)換的更改（如設(shè)備、原料供應(yīng)商、工藝、環(huán)境等）、來(lái)自外部的更改要求（檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、技術(shù)審評(píng)更改意見(jiàn)）、強(qiáng)制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)變化引發(fā)的更改等，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注申請(qǐng)人是否對(duì)更改進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證或確認(rèn)。

若檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)受檢樣品提出了整改要求，應(yīng)當(dāng)在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中落實(shí)、驗(yàn)證并確認(rèn)整改措施的有效性，并保留相關(guān)記錄。

（五）采購(gòu)

1.送檢產(chǎn)品及臨床試驗(yàn)樣品所需的原材料（包括與產(chǎn)品直接接觸的包材、軟件或服務(wù)）應(yīng)當(dāng)具有合法來(lái)源證明（如供貨協(xié)議、訂單、發(fā)票、入庫(kù)單、送貨單、批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。主要原材料購(gòu)入時(shí)間或供貨時(shí)間應(yīng)當(dāng)與樣品試生產(chǎn)時(shí)間對(duì)應(yīng)，購(gòu)入量應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足樣品試生產(chǎn)的需求，應(yīng)當(dāng)有檢驗(yàn)報(bào)告。

2.關(guān)鍵部件和元器件、產(chǎn)品預(yù)期與人體接觸部分的原材料的采購(gòu)控制記錄應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品設(shè)計(jì)需求并可追溯。

3.體外診斷試劑質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、企業(yè)參考品的原材料采購(gòu)如涉及人體來(lái)源的樣本，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注相應(yīng)原料的檢測(cè)方法、檢測(cè)過(guò)程、檢測(cè)數(shù)據(jù)和檢測(cè)記錄，同時(shí)關(guān)注生物安全性的檢測(cè)記錄。其他原材料的采購(gòu)應(yīng)當(dāng)有采購(gòu)合同或采購(gòu)記錄。

4.現(xiàn)行法規(guī)已有明確規(guī)定的，根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)要求附錄，涉及主要原材料及供應(yīng)商要求的，查看供應(yīng)商是否為原材料的生產(chǎn)商，如技術(shù)要求中的供應(yīng)商不是原材料的生產(chǎn)商，可根據(jù)原材料出廠檢驗(yàn)報(bào)告核實(shí)原材料的生產(chǎn)商，著重核查在多批產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中原材料生產(chǎn)商是否發(fā)生變化，如發(fā)生變化是否進(jìn)行過(guò)變更注冊(cè)。

變更過(guò)程中如果原材料生產(chǎn)商發(fā)生變化，原材料本身如抗原（來(lái)源、氨基酸序列、構(gòu)象等）、抗體（來(lái)源、細(xì)胞株等）、引物探針序列等不應(yīng)發(fā)生變化。

（六）生產(chǎn)

1.動(dòng)物源性醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)核查滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝和降低動(dòng)物源性材料免疫原性的方法和/或工藝。

2.注冊(cè)檢驗(yàn)、臨床試驗(yàn)研究所用樣品的批（臺(tái)）記錄，應(yīng)當(dāng)有可追溯性。檢驗(yàn)報(bào)告中的送檢樣品批號(hào)（編號(hào)/序列號(hào)等）及規(guī)格型號(hào)、送檢時(shí)間、檢驗(yàn)依據(jù)、檢驗(yàn)結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，及后附檢驗(yàn)樣品照片、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

3.臨床試驗(yàn)樣品批號(hào)（編號(hào)/序列號(hào)等）及規(guī)格型號(hào)應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

4.體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)核查多批產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄，包括不同工作液的配制濃度、生產(chǎn)工藝過(guò)程、過(guò)程質(zhì)量控制等是否一致且符合設(shè)計(jì)輸出的要求，尤其是生物活性材料的濃度、活性應(yīng)當(dāng)確保穩(wěn)定，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。性能評(píng)估、注冊(cè)檢驗(yàn)樣品和臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)當(dāng)是在符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的條件下生產(chǎn)的。應(yīng)當(dāng)關(guān)注原材料的物料平衡。

（七）質(zhì)量控制

1.應(yīng)當(dāng)保存注冊(cè)檢驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、臨床試驗(yàn)研究所用樣品的檢驗(yàn)記錄（含進(jìn)貨檢驗(yàn)、過(guò)程檢驗(yàn)和成品檢驗(yàn)的檢驗(yàn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告或者證書(shū)等），應(yīng)當(dāng)具有可追溯性。

2.體外診斷試劑溯源過(guò)程應(yīng)當(dāng)合理，每批產(chǎn)品賦值過(guò)程及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有一致性。

3.原材料進(jìn)貨檢驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)當(dāng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求中對(duì)原材料要求，如不完全一致應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由，必要時(shí)對(duì)重要指標(biāo)也應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.應(yīng)當(dāng)核查半成品與成品檢驗(yàn)項(xiàng)目及規(guī)程，檢驗(yàn)項(xiàng)目的設(shè)置應(yīng)當(dāng)科學(xué)合理并提供依據(jù)。

5.應(yīng)當(dāng)能提供試制樣品或留樣品，樣品試制數(shù)量和規(guī)格型號(hào)應(yīng)當(dāng)能滿(mǎn)足自測(cè)、注冊(cè)檢驗(yàn)和臨床試驗(yàn)（臨床評(píng)價(jià)）的需要，樣品去向應(yīng)當(dāng)可追溯，并保存至注冊(cè)核查之后。

五、樣品真實(shí)性核查

（一）產(chǎn)品檢驗(yàn)樣品，包括送檢樣品批號(hào)（編號(hào)/序列號(hào)等）及規(guī)格型號(hào)、送檢時(shí)間、檢驗(yàn)依據(jù)、檢驗(yàn)結(jié)論、關(guān)鍵原料和/或部件等信息、校準(zhǔn)物質(zhì)和/或質(zhì)控物質(zhì)等信息，檢驗(yàn)樣品照片、含獨(dú)立軟件發(fā)布版本信息的照片、標(biāo)簽等信息，應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

（二）臨床試驗(yàn)樣品，包括臨床試驗(yàn)樣品批號(hào)（編號(hào)/序列號(hào)等）及規(guī)格型號(hào)應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)批記錄相符并可追溯。

（三）研制生產(chǎn)的樣品批次及生產(chǎn)批號(hào)或產(chǎn)品編號(hào)、規(guī)格型號(hào)/包裝規(guī)格、每批數(shù)量、送檢樣品和臨床試驗(yàn)樣品批號(hào)及數(shù)量、留樣品批號(hào)及數(shù)量、現(xiàn)存樣品生產(chǎn)批號(hào)或產(chǎn)品編號(hào)及數(shù)量、主要原材料批號(hào)及數(shù)量等應(yīng)當(dāng)可追溯。

（四）過(guò)程檢驗(yàn)原始記錄、出廠檢驗(yàn)原始記錄應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足設(shè)計(jì)輸出的檢驗(yàn)規(guī)程與產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定。

（五）如需留樣應(yīng)當(dāng)能查見(jiàn)留樣產(chǎn)品，并保留樣品臺(tái)帳、留樣觀察記錄。

（六）應(yīng)當(dāng)保留用于樣品生產(chǎn)的原材料采購(gòu)記錄，用于樣品生產(chǎn)的批記錄中所記載的原材料的采購(gòu)記錄，如原料品名、型號(hào)規(guī)格、批號(hào)、材質(zhì)（牌號(hào)）、供應(yīng)商（生產(chǎn)商）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)貨驗(yàn)收、采購(gòu)憑證、出入庫(kù)記錄及臺(tái)帳等。采購(gòu)記錄的相關(guān)信息應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告中載明的內(nèi)容相一致。

（七）真實(shí)性核查包括但不限于以上情況，核查設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程合規(guī)和真實(shí)性應(yīng)當(dāng)全面、客觀。

標(biāo)簽：ISO13485認(rèn)證、ISO13485認(rèn)證流程、ISO13485認(rèn)證費(fèi)用