整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品，分類編碼13-09-02。適用于美容腔的注射。

一、產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包含的技術(shù)指標(biāo)：

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料建議考慮的性能項(xiàng)目如下表所示：

二、醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/strong>

申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素?？煽紤]劃分為不同注冊(cè)單元的情況舉例：

（1）不同的重組人源化膠原蛋白型別。

（2）不同的重組人源化膠原蛋白氨基酸序列。

（3）不同的注射材料劑型，如溶液、凍干粉、凝膠等。

（4）膠原蛋白結(jié)構(gòu)等材料特征不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)差異較大時(shí)，建議劃分為不同的注冊(cè)單元。

三、生物學(xué)特性研究

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》描述的風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，識(shí)別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險(xiǎn)管理的生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖。

整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、遺傳毒性、皮下植入反應(yīng)、急性全身毒性、亞慢性毒性、材料介導(dǎo)的致熱性（可提供原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等評(píng)價(jià)資料，證明申報(bào)產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì)；如果評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)含有引起過致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì)，需要對(duì)該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，或者對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗(yàn)）。

若已對(duì)人源化膠原蛋白原材料進(jìn)行過充分的生物相容性研究，可提供原材料與終產(chǎn)品在生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)影響因素方面的差異分析（如加工工藝、無(wú)菌控制方法等方面），并提供膠原蛋白原材料的生物學(xué)試驗(yàn)資料，評(píng)估豁免生物學(xué)試驗(yàn)的可行性。

四、生物安全性研究

基于目前科學(xué)認(rèn)知水平，重組人源化膠原蛋白病毒傳播的風(fēng)險(xiǎn)較低，生物安全性主要關(guān)注免疫原性安全性研究。需要注意的是，用傳統(tǒng)免疫原性試驗(yàn)方法來(lái)評(píng)價(jià)重組人源化膠原蛋白往往有困難。例如由于高度的種屬特異性，由基因工程技術(shù)所制備的蛋白質(zhì)或肽類往往會(huì)在人體以外的其它宿主中產(chǎn)生免疫應(yīng)答，其生物學(xué)效應(yīng)有所改變，并可能形成免疫復(fù)合物而導(dǎo)致有毒性反應(yīng)，從而出現(xiàn)與人體安全性無(wú)關(guān)的反應(yīng)結(jié)果。

（1）免疫毒理學(xué)評(píng)價(jià)

當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)與已上市產(chǎn)品無(wú)可比性，且無(wú)充分的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)其免疫原性，需進(jìn)行免疫毒理學(xué)試驗(yàn)研究。通過免疫毒理學(xué)試驗(yàn)，對(duì)炎癥反應(yīng)、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應(yīng)以及自身免疫進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估免疫系統(tǒng)改變導(dǎo)致的潛在人體不良事件。

免疫毒理學(xué)可通過流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、組織病理切片等方法測(cè)定，試驗(yàn)方法可考慮結(jié)合生物學(xué)試驗(yàn)、體外T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)等，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)選用檢測(cè)方法的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用非標(biāo)方法時(shí)應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。可參考GB/T 16886.20《醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法》選擇進(jìn)行功能性或非功能性免疫毒理學(xué)試驗(yàn)。

若用動(dòng)物進(jìn)行免疫學(xué)試驗(yàn)，可能因?yàn)閯?dòng)物模型與人體臨床應(yīng)用之間的種屬差異，帶來(lái)試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果的局限性，宜對(duì)人體臨床評(píng)價(jià)獲得的免疫學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)及動(dòng)物模型獲得的免疫評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)進(jìn)綜合評(píng)價(jià)分析。

（2）免疫原控制及免疫化學(xué)檢驗(yàn)

為降低免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)及生產(chǎn)工藝中一般需采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括宿主細(xì)胞選擇，蛋白提取、蛋白純化等過程。申請(qǐng)人需明確產(chǎn)品的制備工藝，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。申請(qǐng)人需對(duì)重組人源化膠原蛋白類終產(chǎn)品中可致免疫原性的各種物質(zhì)的殘留量進(jìn)行測(cè)試，提供相關(guān)研究資料。     

五、滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。若終產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝，需提供依據(jù)及不能耐受的驗(yàn)證資料。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)相關(guān)衍生物的殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

六、動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。

對(duì)于經(jīng)決策需開展動(dòng)物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動(dòng)物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，如動(dòng)物體內(nèi)降解代謝的研究資料等。

七、穩(wěn)定性研究

醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人需提供貨架有效期、使用穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供，一般包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩個(gè)方面。對(duì)于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料的產(chǎn)品性能測(cè)試建議在實(shí)時(shí)老化條件下開展，申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件確定適當(dāng)?shù)臏囟取穸?、光照等條件。若產(chǎn)品運(yùn)輸過程中器械性能可能發(fā)生變化，進(jìn)而影響產(chǎn)品貨架有效期，建議合并模擬運(yùn)輸及實(shí)時(shí)老化存放后開展產(chǎn)品的性能穩(wěn)定性研究。