為進一步明確呼吸機臨床評價資料的審評要求，統(tǒng)一審評尺度，2021年11月30日，藥監(jiān)總局編制形成了《呼吸機同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見。

去年開始，總局發(fā)布了許多有關(guān)同品種比對臨床評價方面的注冊審查指導(dǎo)原則，原則的發(fā)布一方面是統(tǒng)一國家局及各省審評尺度，另外一方面，也是對SC實質(zhì)等同臨床評價的應(yīng)用推廣。

呼吸機同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人開展呼吸機同品種臨床評價，同時為技術(shù)審評部門審評呼吸機同品種對比臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則進一步明確呼吸機產(chǎn)品同品種臨床評價的要求和適用情形。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體特征確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述理由并提供相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對臨床評價資料的內(nèi)容進行充實和細化。若注冊申請人通過同品種的方式開展臨床評價，在進行臨床評價時可參考通則和本指導(dǎo)原則[1]。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于治療呼吸機、急救和轉(zhuǎn)運用呼吸機、高頻振蕩呼吸機等用于生命支持的呼吸機產(chǎn)品，也適用于用于生命支持的無創(chuàng)呼吸機。

帶有深度學(xué)習(xí)參數(shù)計算/優(yōu)化或生理閉環(huán)控制功能的呼吸治療產(chǎn)品、高頻噴射呼吸機等不適用于本導(dǎo)則，上述產(chǎn)品可參照本指導(dǎo)原則中適用部分的要求。

二、同品種臨床評價基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

申請人在選擇同品種醫(yī)療器械時，建議考慮如下方面[2]：

同品種器械宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相似的設(shè)備，必要時可選用多個同品種器械。技術(shù)特征方面首要考慮通氣模式、基本原理等要素，建議選擇包含相同的通氣模式或原理、通氣波形基本等同的通氣模式的產(chǎn)品進行同品種對比；工作原理和作用機理存在較大差異的通氣模式不宜直接對比，如高頻振蕩通氣與常規(guī)通氣模式。

申報產(chǎn)品包含多個型號時，可選擇一個或多個通氣模式、適用人群、功能參數(shù)最為全面的型號作為代表型號開展臨床評價，若不能選出代表型號需分別開展評價。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

呼吸機產(chǎn)品的適用范圍通常為預(yù)期在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部的重癥監(jiān)護環(huán)境使用或在專業(yè)醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部進行轉(zhuǎn)運時使用。用于對成人/小兒/嬰幼兒/新生兒進行通氣輔助及呼吸支持。本產(chǎn)品應(yīng)由經(jīng)過良好培訓(xùn)的且獲授權(quán)醫(yī)務(wù)人員進行操作。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：

1.適應(yīng)癥

2.適用人群（可依據(jù)體重或年齡劃分）

3.使用環(huán)境（醫(yī)院、院內(nèi)轉(zhuǎn)運等）

4.磁共振兼容性能（如有）。

5.產(chǎn)品包含的臨床功能（如預(yù)設(shè)體重計算潮氣量、肺順應(yīng)性估計等）

6.禁忌癥、防范措施和警告

7.高頻振蕩模式還需對比宣稱的生理功能。

其中適用人群、適應(yīng)癥與宣稱的生理功能是重點考慮項目。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的控制類型（如電控型、氣控型），驅(qū)動類型（如氣動型、電動型）、通氣類型（如無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)通氣等）、氣動原理圖等。包含高頻振蕩功能的，需說明振蕩原理和相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)及作用機理。

2.結(jié)構(gòu)組成

明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成。一般呼吸機結(jié)構(gòu)組成可包括氣路模塊（如渦輪驅(qū)動或壓縮機供氣、壓力傳感器、流量傳感器等），功能模塊（如二氧化碳模塊、呼吸力學(xué)模塊、血氧模塊），功能附件（如脈搏血氧探頭、食道壓測量組件、CO2傳感器、順磁氧傳感器），供電組件（例如電池、電源適配器、網(wǎng)電源線），電子系統(tǒng)，顯示器，機械機構(gòu)等，產(chǎn)品還可配有臺車、支撐臂等機械附件。高頻振蕩呼吸機還需明確實現(xiàn)振蕩的元器件，振蕩膜片或電磁閥。

4.性能要求

將臨床使用相關(guān)的所有性能參數(shù)與同品種產(chǎn)品進行對比。根據(jù)申報產(chǎn)品特點及具體設(shè)計特征等，可從以下方面進行考慮：

（1）通氣模式

呼吸機產(chǎn)品按照通氣類型劃分包括無創(chuàng)通氣類型和有創(chuàng)通氣類型等，不同通氣類型可以包含多種通氣模式。通氣模式常規(guī)包括容量控制通氣、壓力控制通氣、高頻振蕩模式；還可包括一些混合通氣模式或添加呼吸觸發(fā)的通氣模式，常見的有雙水平通氣、同步間歇指令通氣、壓力支持通氣、以容量為目標壓力控制的通氣模式等類別。

各通氣類型下的通氣模式需分別進行對比，通氣模式對比包括其原理，通氣模式的原理圖波形，實測波形。原理圖波形與實測波形均需包括流速—時間波形、壓力—時間、容量—時間波形等。實測波形的對比要求及測試報告模板可參考附錄的相關(guān)要求。

鑒于不同類型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應(yīng)等方面可能存在一定差異，建議選擇原理、通氣波形最為接近的通氣模式產(chǎn)品作為同品種進行對比。

（2）控制參數(shù)

控制參數(shù)一般需考慮如下項目中的適用內(nèi)容：

一是輸出控制參數(shù)，如平臺壓力、潮氣量、呼吸頻率、吸呼比、呼吸末正壓等，一般可由醫(yī)生設(shè)置、調(diào)整。此類參數(shù)需對比調(diào)節(jié)范圍、誤差要求及初始默認值；

二是預(yù)設(shè)的觸發(fā)參數(shù)，如支持/輔助通氣中的吸氣、呼吸觸發(fā)功能，需對比觸發(fā)方式（包括原理公式、靈敏度等參數(shù)）、觸發(fā)信號類型及精度要求、觸發(fā)閾值的設(shè)置范圍、默認值和調(diào)節(jié)步進、觸發(fā)的延遲等。

三是漏氣補償?shù)南嚓P(guān)參數(shù)（如有），如補償方式（壓力調(diào)節(jié)、容量調(diào)節(jié)、氧氣濃度調(diào)節(jié)）、觸發(fā)方式（包括閾值設(shè)定的范圍、靈敏度等參數(shù)）、漏氣估計、補償效果和延遲、過補償、欠補償?shù)脑u估等。

（3）監(jiān)測參數(shù)

監(jiān)測參數(shù)一般需考慮如下項目中的適用內(nèi)容：

一是可直接測量顯示的參數(shù)，如流量/流速、CO2濃度、血氧水平、食道壓等，一般需對比監(jiān)測范圍、監(jiān)測精度；

二是由其他參數(shù)計算獲得的參數(shù)，如順應(yīng)性、肺牽張指數(shù)、呼吸功、淺快呼吸指數(shù)等，一般需對比輸入?yún)?shù)來源與精度要求、計算原理/公式。

其中，某些監(jiān)測參數(shù)（如食道壓、順應(yīng)性、肺牽張指數(shù)等）可以表征患者呼吸器官狀態(tài)或呼吸障礙情況，并對醫(yī)師評估患者自主呼吸功能或調(diào)節(jié)呼吸機治療參數(shù)起到指示或參考作用，此類監(jiān)測參數(shù)還需明確其臨床意義及公認性。

（4）報警及其他參數(shù)

一般考慮如下參數(shù)中適用項目：（1）報警參數(shù)的設(shè)置范圍、默認值；（2）呼吸系統(tǒng)泄漏量、吸氣閥峰值流速等其他參數(shù)。

5.其他

（1）軟件核心功能

呼吸機軟件一般用來控制呼吸機的運行或反饋患者相關(guān)生理參數(shù)，其核心功能包含對各項參數(shù)的控制、監(jiān)測和報警，還可以包含各種臨床功能模塊，例如自動流速調(diào)節(jié)、預(yù)設(shè)體重計算潮氣量、快速充氧等功能。一般需重點對比與控制參數(shù)、臨床功能和具有臨床診斷意義的監(jiān)測參數(shù)相關(guān)的軟件功能的算法原理、輸出原則和輸出形式，必要時還需考慮對比輸入?yún)?shù)的條件要求（針對原理較新的核心功能）。

（2）使用方法

對比使用方法，重點關(guān)注特殊功能應(yīng)用。

（3）禁忌癥、防范措施和警告

使用方法、禁忌癥、防范措施和警告等內(nèi)容，主要考慮參考同品種等已批準產(chǎn)品進行規(guī)范描述，如存在差異的應(yīng)當(dāng)分析說明原因。

（三）差異部分安全有效性分析與證據(jù)舉例

呼吸機產(chǎn)品可能存在不同通氣模式、適用人群等要素的組合，通氣波形是機械通氣輸出的關(guān)鍵因素，不同類型的通氣模式在波形原理、生理學(xué)效應(yīng)等方面可能存在較大差異，而不同人群（如成人與新生兒之間），潮氣量、壓力值的設(shè)置原則存在很大差異，且新生兒人群對于壓力/潮氣量的峰值要求更為嚴格，呼吸機的安全有效性一般通過相同適用人群下波形對比等同予以確認。在進行臨床評價時，可考慮選取多個已上市產(chǎn)品作為同品種，最大程度覆蓋申報產(chǎn)品的技術(shù)特征。以下列常見的差異類型為例，說明可供參考的安全有效證據(jù)。

1.可采用臺架測試可論證差異部分安全有效性的情形

當(dāng)申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品存在如下差異時，一般可考慮通過臺架測試（含體模試驗）等方式證明差異部分的安全有效性。

（1）氣動原理圖、氣路設(shè)計存在差異的，需考慮分析論證氣動原理圖的等同性，或提供申報產(chǎn)品氣動原理的計算機/數(shù)學(xué)模型結(jié)果論證設(shè)計的合理性。

（2）氣體驅(qū)動類型（如高壓氣體驅(qū)動與內(nèi)部渦輪或者壓縮機驅(qū)動）的差別需提供申報產(chǎn)品氣流穩(wěn)定性測試，輸出壓力范圍對比等論證安全有效性。

（3）報警參數(shù)的差異一般可結(jié)合臨床指南、專家共識、臨床文獻等方式說明其設(shè)置的安全有效性。

（4）參數(shù)名稱存在差異，但其類型、定義和計算原理相同（如窒息通氣時間和吸氣時間）或者兩參數(shù)間為學(xué)術(shù)界公認的等同變體（如吸氣暫停和吸氣流速），可提供相關(guān)說明論證安全有效性（如解釋說明和計算公式）。

（5）參數(shù)定義存在差異，但申報產(chǎn)品參數(shù)由同品種產(chǎn)品的某些參數(shù)計算而來，且已有臨床應(yīng)用中采用相關(guān)參數(shù)進行呼吸機的控制和報警（如時間常數(shù)由阻力和順應(yīng)性計算而來） 或者參數(shù)計算公式為公認且得到已有臨床實踐認可 （如肺過度膨脹系數(shù)、肺牽張指數(shù)Stress Index等），可提交相關(guān)參數(shù)用于呼吸機控制的合法獲得臨床文獻數(shù)據(jù)論證其安全有效性。

2.需考慮動物試驗和/或自身臨床數(shù)據(jù)的情形

通氣波形可以反映機械通氣過程中壓力、流速等關(guān)鍵參數(shù)的連續(xù)變化，通氣波形對于機械通氣輸出的評估至關(guān)重要。因此，各通氣模式的波形對比后和適用范圍的等同性需重點關(guān)注，若不能認定為等同的，需針對差異部分考慮提供動物實驗數(shù)據(jù)，必要時還需考慮提供申報產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)。

（四）同品種臨床數(shù)據(jù)總結(jié)

同品種產(chǎn)品在臨床應(yīng)用時產(chǎn)生的安全有效性數(shù)據(jù)，可以為申報產(chǎn)品提供臨床證據(jù)。宜結(jié)合產(chǎn)品技術(shù)成熟度、風(fēng)險程度、同類產(chǎn)品風(fēng)險受益的確定與否等條件，綜合考慮提供同品種產(chǎn)品上市前和/或上市后臨床數(shù)據(jù)。風(fēng)險較高或風(fēng)險受益不完全確定的功能、應(yīng)用，需要結(jié)合更加廣泛、全面、充分的臨床數(shù)據(jù)評價其安全、有效性。

常見的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)包括但不限于以下幾種：

（1）不良事件；

（2）臨床試驗數(shù)據(jù)；

（3）臨床文獻的數(shù)據(jù)；

（4）臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)；

（5）臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施。

目前臨床上對于呼吸機的不良事件已有一定認識，不良事件與并發(fā)癥一般以排痰困難、氣壓傷、感染、死亡等較為常見。對于技術(shù)較為成熟，臨床應(yīng)用廣泛、風(fēng)險受益認知較為充分的產(chǎn)品/功能，需提交同品種產(chǎn)品上市后的不良事件及與臨床相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)。對于技術(shù)特征相對較新、同類產(chǎn)品臨床應(yīng)用較少、風(fēng)險受益認知尚不充分的產(chǎn)品/功能，還需依據(jù)具體情況，提交同品種產(chǎn)品的臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)。

文獻數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等的檢索、各數(shù)據(jù)集的整理、分析等，參照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)可整機進行評價。其他數(shù)據(jù)，針對具體評價目的收集的數(shù)據(jù)，需按評價目的不同，分別進行分析。同品種數(shù)據(jù)僅需對于本次申報相關(guān)的部分進行收集，無關(guān)部分可注明。