為進一步規(guī)范高強韌性純鈦骨科內固定植入物的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊審查指導原則》，并于2022年4月1日發(fā)布。對于第三類醫(yī)療器械注冊產品來說，注冊審查指導原則將幫助企業(yè)預見風險，并為項目提供確信。

高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊審查指導原則

醫(yī)用高強韌性純鈦是指預期用于制造人體植入物的具有高強度、高韌性特點的金屬純鈦，其力學性能指標與GB/T 13810中TC4、TC4ELI相當，在不添加合金元素的情況下，通過調控微觀結構和降低雜質元素含量，避免了鈦合金材料離子毒性和常規(guī)純鈦材料強度低的問題。本指導原則旨在指導注冊申請人對高強韌性純鈦骨科內固定植入物注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對用于骨科內固定植入物的高強韌性純鈦和相關產品的注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于高強韌性純鈦替代常規(guī)純鈦材料和鈦合金(TC4、TC4ELI)材料制備的骨科內固定植入物，并以采用常規(guī)機加工工藝制造的高強韌性純鈦的骨針（分類編碼為13-01-06）、接骨螺釘（分類編碼為13-01-01）、髓內針（分類編碼為13-01-04）為例進行評價。其他未舉例的骨科內固定植入物產品，在符合相應產品的指導原則同時，可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產品名稱的要求

產品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產品結構及組成、適用范圍為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規(guī)的要求。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，本指導原則以采用常規(guī)機加工工藝制造的高強韌性純鈦的骨針、接骨螺釘、髓內針為例，分類編碼分別為13-01-06、13-01-01、13-01-04，管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則

申報產品根據(jù)其材質、制造工藝、適用范圍、關鍵性能指標的不同需劃分為不同的注冊單元，并參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》和相應產品的注冊技術審查指導原則的相關要求，如不同牌號的材料（TA1G、TA3G）需劃分為不同的注冊單元，不同適用范圍的產品（如接骨螺釘、骨針）需劃分為不同的注冊單元。

（二）綜述資料

1.產品的結構及組成

需明確產品的組成、各部件所用材料牌號及符合的標準、表面處理方式、產品交付狀態(tài)（滅菌或非滅菌）、滅菌有效期（如適用）。

2.器械及操作原理描述

2.1提供產品各型號的幾何結構外形圖，充分描述產品結構信息。

2.2產品各組件的材料牌號及其符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準，材料牌號的描述需與其符合的標準一致。明確產品的表面處理方式，如是否經過陽極氧化。

2.3提供產品的關鍵尺寸信息，如長度、直徑、螺紋型式等體現(xiàn)產品設計特征的尺寸及公差。

2.4明確各型號產品的劃分依據(jù)及分型。

2.5提供產品工作原理/作用機理。

2.6提供產品結構及關鍵尺寸的設計依據(jù)。描述產品結構組成、設計特征并論證結構、設計的合理性，提供產品結構示意圖進行說明。

3.產品的適用范圍和禁忌證

產品適用范圍和禁忌證需與臨床評價資料結論保持一致。注冊申請人需根據(jù)申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、預期使用環(huán)境等信息。

描述產品的禁忌證，如絕對禁忌證和相對禁忌證（如適用），如不適宜使用的人群、疾病等情形。

4.產品型號規(guī)格

明確產品各型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產品，明確之間的區(qū)別，以及各型號規(guī)格產品的具體適用部位。明確各型號產品及其關鍵部位（如接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分等）的結構圖，提供產品的關鍵尺寸參數(shù)（范圍）和公差。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規(guī)格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。

5.包裝說明

提供產品的包裝信息，可包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于滅菌包裝交付產品，需說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息。以包裝結構解析圖的形式明示申報產品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內容物和包裝材料的信息，提供與滅菌方法相適應的初級包裝材料的質量控制標準。

6.與同類和/或前代產品的參考和比較

注冊申請人需提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發(fā)背景和目的。對于同類產品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品和/或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說明的內容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，需提供批準文號和批準文件復印件。若申報產品預期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應當予以說明。

（三）非臨床資料

1.產品風險管理資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》和GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，說明在高強韌性純鈦骨科內固定植入物設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施及驗證結果，必要時需引用檢測和評價性報告。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤?，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。

風險管理報告需包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少需包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單【說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

2.產品技術要求的主要性能指標

產品技術要求需按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業(yè)標準以及產品的特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。以下給出了高強韌性純鈦骨科內固定植入物需要考慮的基本性能指標，注冊申請人可參考相應的標準，根據(jù)注冊申請人自身產品技術特點和用途制定相應的性能指標。如標準中有不適用條款，注冊申請人需說明理由。

例如：對于高強韌性純鈦骨針，需參考YY 0341.1《無源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0345.1《外科植入物金屬骨針第1部分：通用要求》的相關要求編寫產品技術要求，至少需包括力學性能（硬度、抗拉強度、斷裂伸長率）、電化學腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強韌性純鈦接骨螺釘，需同時參考《金屬接骨板內固定系統(tǒng)產品注冊技術審查指導原則》和YY 0018《骨結合植入物 金屬接骨螺釘》的相關要求編寫產品技術要求，至少需包括硬度、力學性能（最大扭矩和斷裂扭轉角、旋入扭矩和旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用））、電化學性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

對于高強韌性純鈦髓內針，需參考YY 0341.1《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》、YY/T 0019.2《外科植入物 髓內釘系統(tǒng) 第2部分：髓內針》的相關要求編寫產品技術要求，至少需包括硬度、力學性能（彎曲性能、扭轉性能）、電化學性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流密度）、表面質量（外觀、表面缺陷、表面粗糙度）、重要部位尺寸和公差、配合性能（如適用）、無菌、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

產品技術要求中指標需針對終產品制定（終產品上不能進行測試的，可提供同種工藝下的樣塊進行檢測），且性能指標不應低于產品適用的強制性國家標準和強制性行業(yè)標準，檢驗方法需優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，需注明相應標準的編號和年代號。

產品的檢驗方法需根據(jù)技術性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

如產品型號規(guī)格繁多，結構圖示復雜，則建議醫(yī)療器械注冊申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及型號規(guī)格列表。

3.同一注冊單元內檢驗典型性產品確定原則

同一醫(yī)療器械注冊單元內所檢測的產品需能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上需選擇結構最復雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進行檢測。

4.研究資料

4.1物理和機械性能研究

結合申報產品的臨床使用以及預期失效模式，進行產品機械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結果的可接受依據(jù)，機械性能指標的可接受性建議與TC4或TC4ELI產品的數(shù)據(jù)進行對比，對于有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受。若有相對應的常規(guī)產品的技術審查指導原則或產品標準需參照執(zhí)行。

4.1.1高強韌性純鈦接骨螺釘：對于單獨使用的螺釘，建議至少研究扭轉性能（最大扭矩和斷裂扭轉角）、旋動扭矩（旋入扭矩和旋出扭矩）、軸向拔出力、自攻性能（如適用）；對于與純鈦接骨板配合使用的螺釘，除上述性能外，還需按照《金屬接骨板內固定系統(tǒng)產品注冊技術審查指導原則》進行釘板系統(tǒng)的相關性能的研究；此外，對于由高強韌性純鈦與其它材料（不包括普通純鈦）制成的金屬接骨板與金屬接骨螺釘?shù)慕M合使用形式還需提供其微動、電偶腐蝕的研究資料。

4.1.2高強韌性純鈦骨針：對于完全植入型骨針，建議至少研究拉伸性能，螺紋骨針建議針對螺紋部分研究其扭轉性能、旋動扭矩、軸向拔出力及自攻性能（如適用）等；對于與外固定支架配合使用的骨針建議參考《骨科外固定支架注冊技術審查指導原則》或ASTM F1541提供產品的力學性能研究資料。

4.1.3高強韌性純鈦髓內針：建議至少研究產品的拉伸性能（如抗拉強度、斷裂伸長率等）、動靜態(tài)彎曲性能、靜態(tài)扭轉性能等。

4.2化學/材料表征研究

4.2.1提供材料化學成分要求和符合性證據(jù)，規(guī)定材料中各元素的含量、可接受的允差范圍并提供可確定依據(jù)。對于高強韌性純鈦，需明確其化學成分，需符合GB/T 3620.1《鈦及鈦合金牌號和化學成分》和GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》中對TA1GELI、TA1G、TA2G、TA3G、TA4G牌號的相應規(guī)定，或符合ISO 5832-2中對Grade1 ELI、Grade1、Grade2、Grade3、Grade4A、Grade4B牌號的成分規(guī)定。

4.2.2提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸、分布及形態(tài)，確定非金屬夾雜物的級別，研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶等組織特征，評估組織穩(wěn)定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調控及優(yōu)選相關資料。

晶粒度測定方法參考GB/T 6394《金屬平均晶粒度測定方法》和GB/T 24177《雙重晶粒度表征與測定方法》，顯微平均晶粒度需不粗于GB/T 6394中的10級。對于細晶或超細晶組織，如金相方法無法評判晶粒等級，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像（放大1000倍），并參考GB/T 6394和GB/T 24177標準中的相關規(guī)定評定晶粒度。

4.2.3提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查或顯微鏡檢查，材料內部缺陷可采用超聲或射線等手段進行無損檢測。

4.2.4提供材料力學性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率、斷面收縮率）、壓縮（彈性模量、屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）、各向異性、疲勞強度和硬度等特性，提供性能指標接受限值及其確定依據(jù)，并提供材料性能穩(wěn)定性研究資料。

材料力學性能：高于GB/T 13810和ISO 5832-2中純鈦的標準，主要參照GB/T 13810中TC4加工材力學性能的標準，具體室溫力學性能須達到表1的性能指標要求：

表1 高強韌性純鈦參考力學性能

硬度測試方法可參照GB/T 4340.1《金屬材料 維氏硬度試驗 第1部分：試驗方法》中的相關規(guī)定進行。

拉伸力學性能測試方法可參照GB/T 228.1《金屬材料 拉伸試驗 第1部分：室溫試驗方法》和GB/T 13810中的相關規(guī)定進行。

疲勞強度測試可參照GB/T 3075《金屬材料 疲勞實驗 軸向力控制方法》中的相關規(guī)定進行。

斷裂韌性KIC可參照GB/T 4161《金屬材料 平面應變斷裂韌度KIC試驗方法》和ASTM E1820中的相關規(guī)定進行。

4.2.5材料磨損性能：

磨損試驗可參照GB/T 12444《金屬材料 磨損試驗方法 試環(huán)-試塊滑動磨損試驗》規(guī)定方法進行。綜合評價高強韌性純鈦材料的磨損性能與鈦合金材料相當。

4.2.6耐腐蝕性能研究資料：

研究材料在生理鹽水、Hank’s溶液或DMEM等模擬體液中的靜態(tài)和動態(tài)腐蝕性能（腐蝕疲勞強度）、鈍化膜（組分和化學態(tài)、電化學阻抗譜）、電化學腐蝕性能（開路電位、腐蝕電位和腐蝕電流密度、擊穿電位），提供材料的耐腐蝕性能及其確定依據(jù)等相關材料。

腐蝕試驗可參照YY/T 1552《外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》。綜合評價高強韌性純鈦材料的耐腐蝕性能與常規(guī)純鈦和鈦合金材料相當。

4.2.7材料耐受后續(xù)加工過程的評估，如后續(xù)矯形、熱處理等對材料及產品性能的影響。

4.3生物學特性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標準或《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）選擇生物學評價路徑并實施生物學評價，生物學評價終點至少包括細胞毒性、皮內刺激、遲發(fā)型超敏反應、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、熱原等。生物學評價資料需包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，產品所用材料的描述及與人體接觸的性質，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結果的評價。根據(jù)評價結果，如需開展生物學試驗，建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》進行。

4.4滅菌研究

描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。產品的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。

4.4.1最終使用者滅菌

對于非滅菌包裝交付產品，需明確非滅菌產品推薦采用的滅菌方法，并提供非滅菌包裝產品推薦滅菌工藝驗證報告。

4.4.2生產企業(yè)滅菌

對于滅菌包裝交付產品，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告（其中具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準）。對于經環(huán)氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告（具體可參照GB 18279系列標準）。

4.5動物試驗研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。一般對于工作機理明確、設計及尺寸未發(fā)生改變，生產工藝成熟，且不改變常規(guī)用途的產品不需要進行動物試驗研究。

對于設計及尺寸發(fā)生改變的情形，如有充分的證據(jù)證明申報產品的關鍵性能指標（如力學性能、理化性能、腐蝕性能、臺架試驗等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，可不考慮開展動物試驗，否則，為觀察該類產品的體內力學性能變化、耐腐蝕性能和骨結合效果等，建議參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》，推薦使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa品性能進行臨床前評價。

4.6穩(wěn)定性研究

4.6.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》提供產品貨架有效期的驗證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗等，需根據(jù)醫(yī)療器械產品特性選擇驗證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。鑒于本指導原則涵蓋的產品為金屬惰性材料制成，在已充分評價其制造材料物理和機械性能隨時間變化具有穩(wěn)定性的前提下，測試項目僅需評估產品包裝隨時間老化的相關性能，進行包裝系統(tǒng)性能驗證，包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目，其中，包裝完整性檢測項目一般包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目一般包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗等。不同包裝、不同滅菌方式的產品需分別提供驗證資料。

4.6.2運輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

4.7磁共振兼容性研究

產品植入后，當在MR環(huán)境中對體內軟組織及臟器進行檢查時，產品材料（存在磁性）及結構形式（如尖端、尺寸）可能受MR環(huán)境影響，產生不利結果（如對植入物周邊組織產生損傷或對診斷結果產生影響），因此，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關驗證，可參照YY/T 0987系列標準對產品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行測試，并提供完整測試報告。需根據(jù)研究報告，列出MR試驗設備、磁場強度、特定吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結果，將相關信息在說明書中予以明示。

如注冊申請人未對申報產品進行MR環(huán)境下行為屬性的相關評價，需重點明確該產品尚未在MR環(huán)境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。需在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機構綜合判斷臨床使用風險的可控性。

4.8鈦及鈦合金陽極氧化膜的相關性能研究

對于高強韌性純鈦產品表面經陽極氧化處理的產品，需對陽極氧化膜的相關性能進行研究（可參照YY/T 1615《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》），例如經黑灰色陽極氧化處理的產品對其黑灰色氧化膜相關性能包括膜厚、開路電位、抗劃痕性、硬度、表面元素定性分析、細胞毒性等進行研究，并結合氧化電解液成分提供表面殘留元素的確定依據(jù)。

（四）臨床評價資料

注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。

對于列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱“目錄”）的常規(guī)純鈦產品，當采用高韌性純鈦替代原產品所用的常規(guī)純鈦材料，產品結構設計和尺寸均不發(fā)生變化，性能指標優(yōu)于原產品，滿足臨床操作及使用需求（如術中塑形），可通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效，屬于《目錄》內產品，仍可按照目錄中的路徑進行申報。

對于未列入《目錄》，高韌性純鈦申報產品與同品種產品僅材料不同的情形，如申報產品各項性能指標（含動靜態(tài)測試等）非劣于同結構設計同尺寸常規(guī)純鈦或鈦合金產品的各項性能，可選擇通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，需首先將申報產品與同品種醫(yī)療器械進行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，證明二者之間的等同性。

對于采用高韌性純鈦替代常規(guī)純鈦或鈦合金制造的產品，且產品結構設計或尺寸發(fā)生變化（如尺寸減小等可能降低產品性能的或出現(xiàn)新的結構設計等情形），或適用范圍發(fā)生變化的情形，如通過非臨床試驗無法論證差異性可接受的，需按照《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則》。

境外注冊申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提交相關臨床試驗資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

產品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還需符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

產品說明書中適用范圍、適應證、禁忌證、警告、注意事項等信息需與臨床評價資料中確認的相關內容一致。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息需綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結果和不良反應等因素后制定。產品說明書中產品組成、結構、性能、使用期限等信息需與研究資料一致。產品有效期、滅菌包裝產品采用的滅菌方法、非滅菌包裝產品推薦采用的滅菌方法等信息需與非臨床研究資料所述一致。說明書的警示中注明磁共振兼容性相關內容，明確相關的試驗結果或提示其存在的風險。

高強韌性純鈦骨科內固定植入物與其他金屬植入物配合使用可能會產生電偶腐蝕，因此說明書中需在說明書予以明確是否能與其他金屬植入物配合使用并提交支持性資料。

（六）質量管理體系文件

詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。明確高強韌性純鈦材料制造的工藝原理和過程，以及各關鍵工藝的控制點，提供各批次間的性能穩(wěn)定性驗證數(shù)據(jù)，以及同批次間的性能均勻性驗證數(shù)據(jù)（一般應取加工材的頭、尾和中間部位）。同批次間的主要力學性能指標差異不大于5%。提供產品顯微組織的熱穩(wěn)定性驗證數(shù)據(jù), 說明穩(wěn)定性控制標準。提供顯微組織圖像，如金相方法無法觀察晶粒，可采用掃描電鏡的背散射模式（SEM-EBSD）獲得顯微組織圖像，說明顯微組織特征及熱穩(wěn)定性。提供產品機加工切削液、清洗驗證等資料，注明關鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。明確生產過程中使用的各種加工助劑，提供其質量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結果。

三、參考文獻

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）[Z].

[2]《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）[Z].

[3]《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）[Z].

[4]《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）[Z].

[5]《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）[Z].

[6]《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號）[Z].

[7]《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）[Z].

[8]《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）[Z].

[9]《醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國家食品藥品監(jiān)督管理局，2007年第345號）[Z].

[10]《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）[Z].

[11]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].

[12]《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第75號）[Z].

[13]《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第71號）[Z].

[14]GB/T 16886.1-2011,《醫(yī)療器械生物學評價 第 1 部分：風險管理過程中的評價與試驗》[S].

[15]GB/T 16886.3-2019,《醫(yī)療器械生物學評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》[S].

[16]GB/T 16886.5-2017,《醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗》[S].

[17]GB/T 16886.6-2015,《醫(yī)療器械生物學評價 第6部分：植入后局部反應試驗》[S].

[18]GB/T 16886.10-2017,《醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》[S].

[19]GB/T 16886.11-2011,《醫(yī)療器械生物學評價 第11部分：全身毒性試驗》[S].

[20]GB/T 16886.19-2011,《醫(yī)療器械生物學評價 第19部分：材料物理化學、形態(tài)學和表面特性表征》[S].

[21]YY/T 0316-2016,《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》[S].

[22]YY/T 0640-2016,《無源外科植入物通用要求》[S].

[23]YY 0018-2016,《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》[S].

[24]YY 0341.1-2020,《無源外科植入物 骨接合與脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求》[S].

[25]YY/T 0019.2-2011,《外科植入物 髓內釘系統(tǒng) 第2部分：髓內針》[S].

[26]YY/T 0345.1-2020,《外科植入物 金屬骨針 第1部分：通用要求》[S].

[27]YY/T 0345.2-2014,《外科植入物 金屬骨針 第2部分：斯氏針 尺寸》[S].

[28]YY/T 0345.3-2014,《外科植入物 金屬骨針 第3部分：克氏針》[S].

[29]YY/T 1615-2018,《外科植入物 鈦及鈦合金陽極氧化膜通用要求》[S].

[30]YY/T 0466.1-2016,《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》[S].

[31]YY/T 1427-2016,《外科植入物 可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動態(tài)腐蝕實驗的測試溶液和條件》[S].

[32]YY/T 1552-2017,《外科植入物 評價金屬植入材料和醫(yī)療器械長期腐蝕行為的開路電位測量方法》[S].

[33]GB/T 3621-2007，《鈦及鈦合金板材》[S].

[34]GB/T 2965-2007，《鈦及鈦合金棒材》[S].

[35]GB/T 3623-2007，《鈦及鈦合金絲》[S].

[36]GB/T 5193-2020，《鈦及鈦合金加工產品超聲波探傷方法》[S].

[37]GB/T 3620.1-2016，《鈦及鈦合金牌號和化學成分》[S].

[38]GB/T 13810-2017，《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》[S].

[39]GB/T 3620.2-2007，《鈦及鈦合金加工產品化學成分允許偏差》[S].

[40]GB/T 228.1-2010，《金屬材料 拉伸試驗 第1部分：室溫試驗方法》[S].

[41]GB/T 4340.1-2009，《金屬材料 維氏硬度試驗 第1部分：試驗方法》[S].

[42]GB/T 3075-2008，《金屬材料 疲勞實驗 軸向力控制方法》[S].

[43]GB/T 4161-2007，《金屬材料 平面應變斷裂韌度KIC試驗方法》[S].

[44]GB/T 12444-2006，《金屬材料 磨損試驗方法 試環(huán)-試塊滑動磨損試驗》[S].

[45]ISO 5832-2:2018，《Implants for surgery—Metallic materials—unalloyed titanium》[S].

[46]M. Niinomi. Mechanical Properties of Biomedical Titanium Alloys[J], Materials Science and Engineering A, 243 (1998) 231-236.

[47]M. Geetha, A. K. Singh, R. Asokamani, A. K. Gogia. Ti Based Biomaterials, the Ultimate Choice for Orthopaedic Implants-A Review[J], Progress in Materials Science, 54 (2009) 397-425.

[48]C. N. Elias, M. A. Meyers, R. Z. Valiev, S. N. Monteiro. Ultrafine Grained Titanium for Biomedical Applications: An Overview of Performance[J]. Journal Materials Research Technology, 2 (2013) 340-350.

[49]H. Mora-Sanchez, I. Sabirov, M. A. Monclus, E. Matykina, J. M. Molina-Aldareguia. Ultra-fine grained pure Titanium for biomedical applications[J]，Materials Technology, 31 (2016) 756-771.