胰島素泵注冊審查指導原則

（征求意見稿） 

本指導原則旨在指導醫(yī)療器械注冊申請人對胰島素泵注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審查注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對胰島素泵注冊的一般要求，申請人應依據(jù)產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

本指導原則所述的胰島素泵，是指用于糖尿病患者皮下持續(xù)輸注胰島素的醫(yī)療器械。具備持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能的產品，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測功能的申報要求見《持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)注冊審查指導原則》。

二、注冊審查要點

（一） 監(jiān)管信息

1. 產品名稱

產品名稱建議使用通用名稱：胰島素泵。結構組成包含持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模塊的產品，監(jiān)測的葡萄糖值不用于閉環(huán)控制的，也可以規(guī)范為胰島素泵；監(jiān)測的葡萄糖值用于閉環(huán)控制的，產品名稱可以規(guī)范為閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)。

2. 管理類別和分類編碼

產品按第三類醫(yī)療器械管理，分類編碼為14-03-02。

3. 注冊單元劃分

注冊單元劃分應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，原則上以產品的技術原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

當前，胰島素泵有幾種不同的設計，包括

（1）常規(guī)胰島素泵：類似傳呼機佩戴方式的胰島素泵，通過一段輸液管路傳輸胰島素。

（2）貼敷式胰島素泵：通過膠布直接貼在皮膚上的胰島素泵，輸液管路通常不可見，需要配有無線控制器或控制軟件。

（3）具有葡萄糖監(jiān)測功能的胰島素泵，產品組成包含持續(xù)葡萄糖監(jiān)測模塊，測得的葡萄糖值可通過胰島素泵的用戶界面進行顯示、報警等。

（4）閉環(huán)胰島素泵：根據(jù)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測值進行閉環(huán)控制的胰島素泵。閉環(huán)控制可以包括閉環(huán)和半閉環(huán)（混合閉環(huán)），兩者最大的差別可以體現(xiàn)在是否需要對大劑量進行手動設置。

前述這些胰島素泵均劃分為不同的注冊單元。閉環(huán)控制功能技術原理差別較大的胰島素泵，如閉環(huán)和半閉環(huán)胰島素泵，劃分為不同的注冊單元。

胰島素泵和持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)可以是不同的申請人生產的，也可以是同一個申請人生產的。依申請人申請，兩者可以劃分為一個注冊單元，也可以劃分為不同的注冊單元。如果劃分為不同的注冊單元，產品注冊證需要載明配合使用的持續(xù)葡萄糖監(jiān)測系統(tǒng)的信息，如型號規(guī)格和注冊人等內容。無論兩者是否是同一個注冊單元，申請人提供的申請資料均應能證明閉環(huán)系統(tǒng)的安全性和有效性。

胰島素泵與配合其使用的儲藥器、管路劃分為不同的注冊單元。

（二） 綜述資料

1. 概述

描述申報產品的通用名稱及其確定依據(jù)，描述產品的管理類別、分類編碼。

如適用，描述有關申報產品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經批準上市產品的關系等。

2. 產品描述

（1）產品的結構組成。

胰島素泵一般由殼體、電源電路、電機驅動電路、減速電機組件、主輔單片機、顯示單元、存儲單元、按鍵組件、提示和報警組件組成。當前的產品一般還配有單向或雙向數(shù)據(jù)傳輸功能。

申請人可以結合產品的結構組成對產品進行描述，提供產品主機實物圖片，以及內部組件的拆解圖或爆炸圖，對這些圖片進行詳盡注釋。注釋的內容包括結構、尺寸、材料、重量等。

提供配合胰島素泵使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器的具體信息，包括生產企業(yè)、規(guī)格型號信息，提供相應的實物圖。

（2）結合胰島素泵的用戶界面，對產品的功能、性能和臨床使用流程進行描述。

    列出產品具有的臨床功能和各項性能，包括具體的性能指標。列出產品各項參數(shù)的默認值，包括基礎率、大劑量等。

（3）提供產品的驅動原理圖，驅動原理圖應能體現(xiàn)產品的關鍵部件，包括電機、傳動模塊、傳感器等。結合驅動原理圖，詳細說明基礎率（包括最小基礎率）、大劑量等的控制、監(jiān)測，以及各種報警原理。

（4）如適用，單獨提供文檔，詳細說明閉環(huán)控制功能的技術原理。描述算法功能組件，包括所有計算步驟；詳細描述調整胰島素劑量的控制算法；說明患者或醫(yī)務人員無法修改的所有參數(shù)（固定參數(shù)）及其相應參數(shù)值；說明患者或醫(yī)務人員可調整的所有參數(shù)；說明可能存在的輸入、輸出和干擾；說明算法的最小和最大胰島素輸送劑量的建議值和速度限值；描述系統(tǒng)采取了哪些安全措施，確保胰島素泵已輸送正確劑量；描述通信功能。

3. 適用范圍和禁忌證

該類產品一般與儲藥器和輸注管路配合使用，用于糖尿病患者的皮下胰島素輸注。用于1型糖尿病患者，或者2型糖尿病患者，也用于成人患者或者青少年患者，或者前述人群都可以使用。申請人應根據(jù)產品的臨床評價資料確定產品的適用范圍。

適用范圍示例：

該產品與儲藥器和輸注管路配合使用，用于糖尿病患者的皮下胰島素輸注。

產品的禁忌證或使用限制包括：

（1）沒有自我血糖監(jiān)測條件或不接受家庭自我血糖監(jiān)測的糖尿病患者。

（2）視力或聽力無法識別泵的信息提示的糖尿病患者。

（3）生活無法自理且沒有監(jiān)護人的糖尿病患者。

（4）存在智力缺陷的糖尿病患者。

（5）胰島素泵佩戴區(qū)域具有未治愈的不良皮膚狀況（例如彌漫性皮下結節(jié)者、銀屑病、瘢痕、妊娠紋等）。

（6）凝血功能異常者。

（三） 風險管理資料

1. 風險管理

產品的風險管理資料應符合YY/T 0316的有關要求，產品主要風險點見附錄Ⅰ。

2. 可能的患者傷害和不良反應

（1）死亡。

（2）嚴重高血糖危害：酮癥酸中毒。

（3）輕微高血糖危害：酮癥期不適。

（4）低血糖危害：如大量出汗、顫抖等，可自主發(fā)現(xiàn)并糾正。低血糖危害：如早晨頭痛、反應遲鈍、判斷力減退等。

（5）嚴重低血糖危害：如嗜睡、意識不清、昏迷等，無法自主恢復，需他人或醫(yī)療干預。

（6）輸注部位皮下不良反應（皮下結節(jié)、化膿感染等）和膠布粘貼部位皮膚紅腫、瘙癢等皮膚不良反應。

（四） 醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

見附錄Ⅱ。

（五） 產品技術要求

由于輸注管路的特性會影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，胰島素泵配合使用附件的變化建議按變更注冊來管理。在產品技術要求中載明可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器等輸注管路的信息。

產品的工作條件不宜列入性能指標中，如需規(guī)定試驗條件，可以在試驗方法中注明。

在性能指標中明確產品的全部臨床應用的功能，列明產品的各種工作模式。

產品性能指標可能包括但不限于：

1.   控制參數(shù)

（1）       基礎率輸注準確性，大劑量輸注準確性。

（2）       最大輸液壓力。

（3）       產品在中速達到最小和最大可選阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

（4）       產品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時，觸發(fā)報警的最長時間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長度的影響）。

（5）       電池滿電情況下，產品在中速、最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時間。

（6）       單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

（7）       如適用，失去控制器時，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等性能。

輸注準確性性能指標至少包括調節(jié)范圍、調節(jié)步長、控制誤差，明確中速值。全部可調節(jié)范圍都應明確控制誤差并得到檢驗，檢驗方法應采用GB9706.224（GB9706.27）推薦的方法。

控制參數(shù)宜最小非零值，最小非零值和控制誤差應有臨床意義。

2.   監(jiān)測、報警性能

（1）電池相關性能，如低電量、電池耗盡等。

（2）阻塞報警性能。

（3）其他報警清單和報警性能。

3.   其他要求

（1）分布式胰島素泵（泵與控制器分體式）的配對性能。

（2）主界面顯示內容。

（3）歷史存儲信息說明。

4.   相關標準

產品應符合GB 9706.1、GB9706.224（GB9706.27）標準的要求。

對于預期在家庭環(huán)境或其他非專業(yè)醫(yī)療環(huán)境下使用的產品，應符合YY 9706.111標準的要求。

產品的報警性能應符合YY9706.108（YY0709）標準的要求，產品提供震動作為報警的方式，也是合適的。

產品的電磁兼容性能應符合YY 9706.102（YY 0505）標準的要求。

以上標準的執(zhí)行，按標準實施通知為準。

（六） 檢驗報告

檢驗用產品應該能夠代表申請注冊產品的安全性和有效性。優(yōu)先考慮結構最復雜、功能最全、風險最高、技術指標最全的型號。同一注冊單元中，如果配置不同，功能、性能不同，主要技術指標沒有代表性的，檢驗用產品可以是多個型號。

（七） 研究資料

根據(jù)產品的適用范圍和技術特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應的研究資料，各項研究可通過文獻研究、實驗室研究、模型研究等方式開展，一般應當包含研究方案、研究報告。采用建模研究的，提供產品建模研究資料。

1. 化學和物理性能研究

提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。指標的確定依據(jù)應明確、具體，并應描述其所考慮的實際臨床應用出發(fā)點，以及相關指標和臨床使用的關聯(lián)性。產品涉及的相關標準見附錄Ⅲ。

建議申請人結合GB 9706.224（GB9706.27）標準開展以下相關研究，提交相應研究資料，包括研究方案和研究報告。研究方案應包括研究目的、可接受標準、試驗過程等。

由于輸注管路的特性會影響到胰島素泵的基本安全和基本性能，因此要明確可與胰島素泵配合使用的一次性泵用儲藥器、一次性泵用輸液器，并對所有可能的組合開展性能研究。

（1）輸注準確性性能研究

產品的輸注準確性是臨床應用的重要指標。申請人應說明包括基礎率、大劑量在內的輸注調節(jié)范圍和誤差等輸注參數(shù)。

申請人應針對整個輸注調節(jié)范圍和誤差進行驗證，除了驗證中速，還要驗證調節(jié)范圍的兩端值。

（2）最大輸液壓力的研究。

（3）產品輸注過程中對欠流防止的研究，包括阻塞防止的研究。

（4）產品阻塞報警閾值及其所需的最長時間。

（5） 產品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

（6） 產品在阻塞緩解前控制非預期的丸劑的研究。

（7）電池滿電情況下，產品在中速、最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時間。

（8）在某些情況下，產品可能無法維持規(guī)定的精確度，如何避免這些情況，并保證臨床所需精確度的研究。

（9）單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

（10）如適用，失去控制器時，確保泵正常運行或觸發(fā)報警等情況的研究。

（11）如配置可充電電池，提交充電模塊的研究資料，包括充電效率、充電安全性能研究。

（12）過流防止的研究。

（13）過流自流狀態(tài)防止的研究。

（14）報警清單、報警性能和提供退出報警措施的研究。

報警清單可能包括輸液結束前報警（如低藥量報警）、輸液結束時報警、阻塞報警、電池報警（電池低電量、電池耗盡等）、泵未運行等。

（15）防進液性能研究?？梢越Y合GB/T 4208《外殼防護等級（IP代碼）》標準開展相關研究，提交相關風險分析和研究資料。

（16）閉環(huán)控制功能研究（如適用）

    申請人應針對閉環(huán)控制功能進行充分驗證，驗證該功能的安全性、有效性。提供綜述資料中閉環(huán)控制功能的研究資料，閉環(huán)性能可能包括高血糖和低血糖報警，低血糖閾值暫停，低血糖閾值前暫停，葡萄糖值快速上升報警，退出閉環(huán)報警等。

2. 軟件研究

產品軟件通常是軟件組件，按《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導原則》中關于軟件組件的相關要求提供相關軟件研究資料。產品軟件失效可能對患者產生嚴重的傷害甚至死亡，軟件組件安全性級別歸為嚴重。

如有閉環(huán)控制功能，對閉環(huán)控制算法進行描述，提交相關驗證資料，包括驗證方法和驗證報告等。

按照《醫(yī)療器械網(wǎng)絡安全注冊審查指導原則》的要求，提供網(wǎng)絡安全相關研究資料。

3. 生物學特性研究

常規(guī)佩戴方式的胰島素泵不需要開展生物相容性研究。對于貼敷式胰島素泵，其與皮膚直接接觸的膠布等組成部分需要開展生物學評價。

4. 清潔、消毒、滅菌研究

產品的外表面、儲藥器腔等有可能被體液、藥物或其他物品污染，提供產品的清潔和消毒研究資料。

5. 動物試驗研究

對于不具有閉環(huán)控制功能的胰島素泵，一般不需要開展動物試驗研究。

對于具備閉環(huán)控制的胰島素泵，可利用已有的同類產品動物試驗數(shù)據(jù)或通過與市售同類產品進行臨床前風險評估。

申請人可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》的圖1決策開展動物試驗的流程圖，進行是否開展動物試驗的決策。

6. 穩(wěn)定性研究

提供產品的使用穩(wěn)定性、可靠性研究資料，證明在規(guī)定的使用期限內，在正常使用、維護和校準（如適用）情況下，產品的性能功能可以滿足臨床使用要求。參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術審查指導原則》的要求開展研究。

提供產品的運輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對產品的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

可以參照GB/ T 14710標準的要求開展環(huán)境試驗研究，產品的工作、運輸、貯存條件按產品說明書中規(guī)定的條件開展研究，研究的項目應包括前述產品技術要求性能指標中建議的控制參數(shù)和監(jiān)測、報警性能等。

（八） 臨床評價要求

產品不屬于免于進行臨床評價目錄中的產品，申請人按相關臨床評價指導原則開展臨床評價。

（九） 產品說明書和標簽樣稿

產品的說明書、標簽應當符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及其他適用標準中有關說明書和標簽的要求的規(guī)定。一次性使用附件應明確貨架有效期。

包含以下內容：

1.預期用途，包括環(huán)境條件。

2.使用不合適的儲藥器和管路可能造成的后果警告。

3. 更換儲藥器、管路的說明?？梢悦鞔_推薦用戶仔細閱讀儲藥器和管路的說明書。

4.可能產生的最大輸液壓力。

5.阻塞報警閾值。

6.產品在最小速度、中速和最小可選擇速度以及最小和最大可選阻塞報警閾值時，觸發(fā)報警的最長時間（考慮環(huán)境溫度、輸注管路長度的影響）。

7. 產品在中速達到最小和最大阻塞報警閾值時，產生的非預期的丸劑量。

8.提供阻塞緩解前控制非預期的丸劑的方法說明。

9.使用滿電電池時，產品在中速和最大可選速度狀態(tài)下的典型運行時間。

10.各種報警的清單、運行環(huán)境的說明及報警處理措施。

11.如適用，在某些情況下可能無法維持規(guī)定的精度的警告以及這些情況的具體說明。

12.輸注速率調節(jié)范圍及步長。

13.操作者檢查正確的報警功能和胰島素泵的操作安全性試驗的指導。

14.根據(jù)GB9706.224表201.102所給出的速度，按照201.12.1.102至201.12.1.107的試驗方法得出的數(shù)據(jù)并向操作者解釋該數(shù)據(jù)的說明。

15.單一故障狀態(tài)下可能傳輸?shù)淖畲笕萘俊?/p>

16.可配合胰島素泵一起使用的儲藥器和管路的清單，以及符合GB9706.224的201.12.1測試方法的精確度。

17.輸注速度范圍及精確度的工作條件，如環(huán)境溫度。

18.如適用，描述在與無線控制器失去通信的情況下，胰島素泵是如何運行的，如何保障患者安全。

19.如適用，電池充電模塊的說明。

20.當胰島素泵出錯，或輸注管路阻塞等導致藥液過流或欠流時，提供防止患者受傷害的方法。

（十） 其他

    如果產品具有《移動醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》定義的“移動計算終端”，申請人應當考慮該指導原則中適用的要求。

三、參考文獻

[1] 中華醫(yī)學會內分泌學分會，中華醫(yī)學會糖尿病學分會，中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝科醫(yī)師分會.中國胰島素泵治療指南（2021年版）[J].

[2] 中華內分泌代謝雜志，中國胰島素泵治療指南（2021版）[J].

[3] YY/T 0316-2016, 醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用[S].

[4] 國家市場監(jiān)管總局. 醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法: 國家市場監(jiān)管總局令第47號[Z].

[5] 國家藥品監(jiān)督管理局. 關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告: 國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號[Z].

[6] 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號[Z].

[7] 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定: 原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].