關(guān)于醫(yī)療器械臨床評價，包括免于醫(yī)療器械臨床評價、同品種臨床評價、醫(yī)療器械臨床試驗三種路徑。這幾年從總局到地方均在大力推進臨床評價更加科學(xué)、更加高效的開展，包括同品種臨床評價等路徑的大力推廣及執(zhí)行層面政策的落地等。本位為大家整理了常見醫(yī)療器械臨床評價答疑10項，供大家參考。

1、何種情況下臨床試驗中對比方法檢測可以委托第三方機構(gòu)/實驗室

答：在體外診斷試劑的臨床試驗中，所有檢測試驗原則上應(yīng)由承擔(dān)臨床試驗的機構(gòu)完成。如果對比方法采用實驗室檢測參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，大部分臨床試驗機構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件，則對于確無相關(guān)檢測條件的臨床試驗機構(gòu)可將此部分試驗委托給專門的、具備相應(yīng)檢測資質(zhì)的實驗室進行檢測，由臨床試驗機構(gòu)對檢測結(jié)果進行認(rèn)可。例如核酸序列測定和GC-MS/MS試驗屬于上述情形。但是如果對比方法是臨床檢驗常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗）等，雖然試驗操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實驗室條件和檢測技術(shù)，但仍應(yīng)由臨床機構(gòu)完成試驗，不宜委托第三方實驗室進行試驗。為了保證臨床試驗的質(zhì)量可控性，應(yīng)選擇有能力承擔(dān)相關(guān)試驗的臨床機構(gòu)開展臨床試驗，在臨床試驗過程中應(yīng)對相關(guān)試驗進行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作，并進行機構(gòu)間和操作者間的一致性評價。

2、一次性使用電子內(nèi)窺鏡、三維內(nèi)窺鏡、膠囊式內(nèi)窺鏡，是否屬于免于進行臨床試驗?zāi)夸浀漠a(chǎn)品

答：免于進行臨床試驗?zāi)夸浿兴龈鲀?nèi)窺鏡僅限于常規(guī)設(shè)計的產(chǎn)品。一次性使用電子內(nèi)窺鏡（包括整體為一次性使用、僅插入部為一次性使用的組合式內(nèi)窺鏡）、三維內(nèi)窺鏡和膠囊式內(nèi)窺鏡，均不屬于免于進行臨床試驗?zāi)夸浀漠a(chǎn)品。

3、通過臨床試驗路徑開展臨床評價時，指導(dǎo)原則中要求除提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)，仍需在中國境內(nèi)開展臨床試驗，申請人是否需開展臨床試驗

答：《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》第五條中已明確“若特定醫(yī)療器械的技術(shù)審評指導(dǎo)原則中含有對其臨床試驗的相關(guān)要求，該器械境外臨床試驗應(yīng)考慮有關(guān)要求，存在不一致時，應(yīng)提供充分、合理的理由和依據(jù)”。因此，若申請人已經(jīng)按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》提交了符合倫理、依法、科學(xué)原則的臨床試驗數(shù)據(jù)，且充分考慮了技術(shù)審評要求的差異、受試人群的差異、臨床試驗條件差異，可不在中國境內(nèi)額外開展臨床試驗。

4、體外診斷試劑臨床試驗資料首次提交及補充資料簽章注意事項

答：體外診斷試劑注冊臨床試驗資料中，由臨床試驗機構(gòu)出具的所有文件均應(yīng)由臨床機構(gòu)蓋章，包括但不限于：臨床方案及其附件、臨床試驗報告及其附件，尤其應(yīng)注意作為報告附件的說明書、簡歷、測序資料等應(yīng)與報告作為同一份文件提交，并應(yīng)有清晰的簽章，包括騎縫章。

臨床試驗補充資料同樣適用于以上要求，如針對發(fā)補意見需由臨床機構(gòu)進行補充說明、補充臨床數(shù)據(jù)、修訂分報告內(nèi)容等情況，同樣應(yīng)由臨床機構(gòu)蓋章確認(rèn)。

5、如某產(chǎn)品的臨床試驗方案中包括可行性試驗和確證性試驗，試驗結(jié)束后，是否可將可行性試驗和確證性臨床試驗的結(jié)果合并統(tǒng)計

答： 可行性試驗可初步評估產(chǎn)品的安全性和性能，為確證性試驗設(shè)計提供信息，其與確證性臨床試驗的目的不同。試驗結(jié)果的統(tǒng)計，應(yīng)遵循預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計分析計劃；不建議在試驗結(jié)束后，將可行性試驗和確證性臨床試驗結(jié)果合并統(tǒng)計。

6、體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗方案得注意哪些事項

答：體外診斷試劑臨床試驗資料中應(yīng)提交臨床試驗執(zhí)行的方案及與之對應(yīng)的同意開展臨床試驗的倫理委員會書面意見。

由于臨床試驗方案的變更，可能存在多個版本號，提交申報資料時應(yīng)注意以下原則：

如臨床試驗方案的變更發(fā)生在臨床試驗正式開展之前，應(yīng)提交臨床試驗最終執(zhí)行的版本號的臨床試驗方案，以及該版本號方案對應(yīng)的倫理委員會書面意見。

如臨床試驗已經(jīng)開始，過程中發(fā)生方案變更，應(yīng)將變更前后版本的臨床方案及其倫理文件一并提交，并明確說明方案變更的原因及其對已開展的臨床試驗的影響。

應(yīng)當(dāng)注意，臨床試驗之前應(yīng)充分研究方案的科學(xué)性、合理性、可行性及合規(guī)性，制定方案并嚴(yán)格執(zhí)行；臨床試驗過程中非必要原因不得隨意對方案進行更改。

7、申請髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品注冊，如何選擇臨床評價路徑？如選擇同品種臨床評價路徑，需關(guān)注哪些內(nèi)容

答：申請髖關(guān)節(jié)假體產(chǎn)品注冊，可結(jié)合申報產(chǎn)品具體的適用范圍和技術(shù)特征，選擇合適的臨床評價路徑。一般來說，如已有相同適用范圍、相似技術(shù)特征（如作用機理、材料、設(shè)計、產(chǎn)品性能等）的同品種產(chǎn)品在國內(nèi)上市，注冊申請人可考慮通過同品種路徑進行臨床評價。

髖關(guān)節(jié)假體進行同品種臨床評價時，需符合《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的適用部分，建議關(guān)注如下事項：

1.同品種產(chǎn)品的選擇

盡量選擇適用范圍相同、技術(shù)特征與申報產(chǎn)品相同或盡可能相似的境內(nèi)已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。如果選擇的同品種產(chǎn)品與申報產(chǎn)品差異較大，則需提供更多的科學(xué)證據(jù)論證二者差異不對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響。鼓勵申請人選擇同品種產(chǎn)品時，對已上市同類產(chǎn)品進行全面調(diào)研。

2.申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的對比

需明確申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的范圍相同和技術(shù)特征，詳述二者的相同性和差異性。

3.同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的提供

申請人需明確臨床數(shù)據(jù)與同品種產(chǎn)品的相關(guān)性。建議申請人提取臨床文獻中的關(guān)鍵要素，以便于后續(xù)數(shù)據(jù)分析。

4.差異部分科學(xué)證據(jù)的提供

根據(jù)申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的具體差異，需提交恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)證據(jù)，如申報產(chǎn)品的非臨床研究資料和/或臨床數(shù)據(jù)，包括可代表申報產(chǎn)品的非臨床研究資料和/或臨床數(shù)據(jù)。

8、體外輔助生殖用液類產(chǎn)品是否可選擇同品種臨床評價路徑開展臨床評價

答：部分體外輔助生殖用液類產(chǎn)品已進入《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》，不在該目錄的體外輔助生殖用液產(chǎn)品，建議結(jié)合申報產(chǎn)品實際特點及可提供的支持資料情況，選擇合適的臨床評價路徑，包括臨床試驗和同品種臨床評價路徑。如企業(yè)擬通過同品種臨床評價路徑路申報注冊，可考慮如下情況后進行綜合評價：

1、考慮到體外輔助生殖用液類產(chǎn)品組分多樣，在針對組分進行對比時，如選定的單一同品種產(chǎn)品組分不能覆蓋申報產(chǎn)品的所有組分，可以考慮增加同品種器械，以支持單一同品種未能覆蓋的申報產(chǎn)品組分。

2、對于生理鹽成分、能量底物、酸堿緩體系、氨基酸、人血清白蛋白、抗生素等常見基礎(chǔ)組分濃度的差異，如無法獲得同品種各組分濃度，且以上成分濃度差異對安全、有效性的影響可通過性能指標(biāo)的對比體現(xiàn)，如pH值、滲透壓、雜質(zhì)限量、使用性能指標(biāo)、鼠胚試驗等指標(biāo)的對比，可不提供濃度對比信息。與預(yù)期用途相關(guān)的特殊功能性組分需提供濃度對比信息，并評價差異性對安全有效性的影響。

3、進行同品種臨床評價時，使用臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)時應(yīng)注意評價指標(biāo)應(yīng)能反映產(chǎn)品的臨床用途，體現(xiàn)產(chǎn)品相關(guān)的臨床結(jié)局，如包含受精率、卵裂率、囊胚率、著床率、妊娠率等適用的指標(biāo)。

9、采用同品種或臨床試驗路徑進行臨床評價的產(chǎn)品，審評中如已列入發(fā)布的豁免目錄，申請人補充資料時是否可變更臨床評價路徑

答：醫(yī)療器械臨床評價的技術(shù)審評工作基于企業(yè)提交的臨床評價資料開展。在審醫(yī)療器械采用同品種臨床評價或臨床試驗路徑進行臨床評價的，如在申請人提交注冊申報資料后，申報產(chǎn)品列入正式發(fā)布的《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》，申請人在補充資料時可根據(jù)其需要，通過《免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄》路徑完成臨床評價。此種情形下，考慮到補充資料中的臨床評價資料與首次遞交時相比，發(fā)生較大變化，申請人可充分利用發(fā)補后咨詢和預(yù)審查等溝通交流路徑，與審評人員進行充分溝通。

10、對于動物源性的醫(yī)療器械產(chǎn)品，一定要在有資質(zhì)的實驗室開展病毒滅活驗證嗎

答：不同的動物來源、生產(chǎn)工藝以及適用范圍的產(chǎn)品，風(fēng)險各異。對于一些常見的病毒滅活工藝，如有機物、射線、強酸等，其過程和方法相對成熟，可參考的文獻資料也很多，沒有必要逐一進行實驗室驗證，可考慮參考生物學(xué)評價、免疫原型評價、臨床評價等方式，采用文獻、歷史數(shù)據(jù)等替代。