骨修復材料是臨床應用最廣泛的第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品之一，本文以一個骨修復材料進口醫(yī)療器械注冊審評案例，為大家介紹骨修復材料進口醫(yī)療器械注冊臨床試驗審評要點。

一、進口骨修復材料注冊產(chǎn)品簡介

（一）產(chǎn)品結構及組成 該產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白（rhBMP-2）、可吸收膠原蛋 白海綿（ACS）、滅菌注射用水和注射器組成。重組人骨形態(tài)發(fā)生 蛋白（rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán) 氧乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水 經(jīng)濕熱滅菌，滅菌包裝。

（二）產(chǎn)品適用范圍 產(chǎn)品與本企業(yè)椎間融合器配合使用，適用于L2-S1單一節(jié)段患 有退行性椎間盤疾?。―DD）的骨骼成熟患者的脊柱融合手術。

（三）工作原理 該產(chǎn)品為藥械組合產(chǎn)品，產(chǎn)品由重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）、注射器和無菌注射 用水組成。其中，可吸收膠原蛋白海綿（ACS）為 I 型牛膠原蛋 白制成的海綿狀基質，具有適宜的孔徑和孔隙率，作為rhBMP-2載 體和新骨形成的支架，可支持局部組織的細胞和血管向內(nèi)爬行， 在其內(nèi)存活并逐步將其吸收和取代；重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）作為骨誘導劑可促進新骨形成，在骨修復和愈合過程 中，可以募集間充質細胞，并誘導其增殖和向成骨細胞或成軟骨 細胞方向分化，促進成骨細胞礦化和新生血管形成，最終完成骨 形成和骨重建；同時協(xié)同其他調節(jié)因子參與骨組織形成。骨修復 材料通過可吸收膠原蛋白海綿與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白的協(xié)同作 用，實現(xiàn)對骨缺損的填充和修復。

二、醫(yī)療器械臨床試驗前研究（部分項目）

（一）產(chǎn)品性能評價

包括：rhBMP-2相關的溶解前后外觀、pH、細菌 內(nèi)毒素、輔料含量、殘留水分、rhBMP-2定性、rhBMP-2含量、生 物活性、無菌，ACS相關的外觀、尺寸、細菌內(nèi)毒素、交聯(lián)劑殘留 量、氯化鈉含量、收縮溫度、液體吸收性（吸脹性能）、潤濕時 間、pH、孔徑、孔隙率、無菌，注射器相關的外觀、外套、活塞 按手間距、錐頭位置、環(huán)氧乙烷殘留量、活塞與芯桿的配合、圓 錐接頭、容量允差、殘留容量、器身密合性、滑動性能、外套與 活塞組件的配合、連接牢固度、暢通、針座與護套配合、酸堿度、 易氧化物、可萃取金屬含量、細菌內(nèi)毒素、無菌，滅菌注射用水 - 9 - 相關的外觀、pH、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、二氧化碳、易氧化物、 硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、不揮發(fā)物、重金屬、電導率、細菌內(nèi)毒 素、無菌、無微粒及異物。

（二）生物學評價 該產(chǎn)品為植入器械，與組織/骨持久接觸。申請人按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評 價與試驗》的要求進行了生物學評價。選擇開展的生物學試驗 項目包括：熱原、細胞毒性、刺激、致敏、急性全身毒性、亞 慢性全身毒性、鼠傷寒沙門氏菌回復突變（Ames）、體外小鼠 外周血微核、染色體畸變、植入與降解、致癌性、生殖和發(fā)育 毒性，生物相容性風險可接受。 

（三）滅菌 該產(chǎn)品為滅菌狀態(tài)提供，其中，重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白 （rhBMP-2）經(jīng)過濾滅菌、可吸收膠原蛋白海綿（ACS）經(jīng)環(huán)氧 乙烷滅菌、注射器經(jīng)輻照滅菌或環(huán)氧乙烷滅菌、滅菌注射用水 經(jīng)濕熱滅菌，申請人提供了滅菌確認報告，證明無菌保證水平 可達10 -6。

（四）動物試驗

申請人開展了系列動物試驗研究，包括藥代動力學試驗、 毒理學研究、藥理學/功效研究、骨修復材料有效劑量試驗、 PEEK材料與骨修復材料相容性和有效性試驗、rhBMP-2濃度和劑 量確定試驗、系統(tǒng)暴露試驗和免疫原性研究試驗等。

三、醫(yī)療器械臨床試驗審評意見

申請人通過臨床試驗的路徑進行臨床評價。 申請人提供了四項申報產(chǎn)品相關的臨床試驗數(shù)據(jù)，包括申報產(chǎn) 品上市前在美國開展的一項臨床探索性試驗和兩項研究器械豁免 （IDE）臨床試驗，以及申報產(chǎn)品在美國上市后作為對照組進行的 臨床試驗。 其中，申報產(chǎn)品上市前的一項IDE臨床試驗作為臨床評價的主 體證據(jù)。該研究采用前瞻性、多中心、隨機對照的設計，與自體髂 骨移植進行對比，評價了申報產(chǎn)品在脊柱融合手術中應用的安全性 和有效性。該臨床試驗在16家臨床研究中心中共納入了143名試驗 組受試者和136名對照組受試者。主要評價指標為總體成功率，次 要評價指標包括椎間隙高度、生活質量評分（SF-36）、背痛發(fā)生 率、腿痛發(fā)生率、患者滿意度、患者整體感知效果。安全性指標包 括不良事件和二次手術事件的類型和頻率。 試驗結果顯示，申報產(chǎn)品主要評價指標結果非劣于對照組結 果，達到了臨床試驗目標。試驗組二次手術事件和不良事件發(fā)生率與對照組等同。該臨床試驗結果支持了申報產(chǎn)品作為骨移植替代物 具有與自體髂骨植骨等同的臨床安全有效性。 另外三項臨床研究作為輔助性證據(jù)提供，其臨床結果同樣支持 了主體證據(jù)的結論，即申報產(chǎn)品具有與自體髂骨植骨等同的安全有 效性。 綜上，四項臨床試驗的結果支持了申報產(chǎn)品可以達到預期的臨 床應用安全有效性，滿足臨床需求。

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