2023年10月07日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2023年修訂版)》，一起來(lái)關(guān)注法規(guī)變化，具體看正文。

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品，是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯或同分異構(gòu)體為主體，單獨(dú)和/或改性劑及輔料復(fù)配而成的醫(yī)用粘合劑，還包括與該粘合劑配套使用的器械與工具。

α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品的單體成分為α-氰基丙烯酸酯，CH2=C(CN)-COOR，見(jiàn)結(jié)構(gòu)式A；固化后形成聚(α-氰基丙烯酸酯)，見(jiàn)結(jié)構(gòu)式B。

其中R指- (CH2)3-CH3、-(CH2)7-CH3及其他取代基，單體中碳原子位置上連接著極性基團(tuán)-CN與-COOR，該類(lèi)基團(tuán)產(chǎn)生誘導(dǎo)效應(yīng)，使β-位上的碳原子有很強(qiáng)的吸電性，遇到親核性弱的物質(zhì)（水、氨基、羥基、弱堿）迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合反應(yīng)使液態(tài)的粘合劑瞬間變成固態(tài)的粘合媒介物。構(gòu)成生物體組織的各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)是由多種氨基酸構(gòu)成的大分子，含有大量的氨基（-NH2），正是此類(lèi)氨基促成α-氰基丙烯酸酯在瞬間聚合形成粘合媒介體，使組織與組織之間或組織與材料之間粘合起來(lái)?？焖倬酆险澈鲜铅?氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑臨床應(yīng)用的技術(shù)原理，以達(dá)到組織粘合等治療目的。

本指導(dǎo)原則適用的α-氰基丙烯酸酯類(lèi)醫(yī)用粘合劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“粘合劑”）產(chǎn)品，是指適用于體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下，體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療等目的的醫(yī)用粘合劑。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，同時(shí)應(yīng)符合以下要求：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

粘合劑產(chǎn)品名稱(chēng)應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》《無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導(dǎo)原則》等文件的規(guī)定，描述申報(bào)產(chǎn)品的通用名稱(chēng)及其確定依據(jù)。如以“α-氰基丙烯酸異丁酯”、“醫(yī)用”為特征詞，以“粘合劑”為核心詞，命名為α-氰基丙烯酸異丁酯醫(yī)用粘合劑。

2.管理類(lèi)別和分類(lèi)編碼

粘合劑按照第三類(lèi)醫(yī)療器械管理，屬于《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》中02-13項(xiàng)下的09粘合劑、10粘堵劑和13-07項(xiàng)下的08心血管栓塞器械。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

注冊(cè)單元依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》劃分，主要考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。如：組成成分/配比不同、適用范圍不同的粘合劑產(chǎn)品，應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

4.監(jiān)管信息還包括產(chǎn)品列表、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄（如適用）、主文檔授權(quán)信（如適用）以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

1. 器械及操作原理描述

描述申報(bào)產(chǎn)品性狀、產(chǎn)品組成成分[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例和/或限量、各組分的化學(xué)名稱(chēng)、分子結(jié)構(gòu)式、物質(zhì)來(lái)源和各組分在粘合劑中的功能、產(chǎn)品工作原理、適用部位、預(yù)期用途、主要技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)、降解吸收特性以及區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

與粘合劑配套使用的工具應(yīng)說(shuō)明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、示意圖和/或產(chǎn)品圖示，與粘合劑在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

2.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品組成、裝量、性能指標(biāo)、配套使用的器械等方面的區(qū)別加以描述。

3.包裝說(shuō)明

提供粘合劑及與粘合劑一起銷(xiāo)售的配套工具的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝以及無(wú)菌屏障系統(tǒng)等信息。

4. 研發(fā)歷程及與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

闡述粘合劑的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、滅菌方式、以及適用范圍等方面的異同。

5.適用范圍和禁忌證

5.1適用范圍：根據(jù)粘合劑產(chǎn)品成分及預(yù)期用途不同，產(chǎn)品適用范圍包括體表切口的局部封閉、在其他方法無(wú)效的情況下體內(nèi)組織創(chuàng)面的輔助粘合封閉和血管的栓塞治療。申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍。

5.2預(yù)期使用環(huán)境：明確預(yù)期使用的地點(diǎn)（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)），說(shuō)明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。

5.3適用人群：建議列明適用患者；如對(duì)適用患者有特殊要求，應(yīng)注明。

5.4禁忌證（如適用）：列明禁忌使用的病證、部位。

6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，應(yīng)當(dāng)提交下列資料：

6.1上市情況

截至提交注冊(cè)申請(qǐng)前，粘合劑在各國(guó)家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷(xiāo)售情況。若在不同國(guó)家或地區(qū)上市時(shí)有差異（如設(shè)計(jì)、標(biāo)簽、技術(shù)參數(shù)等），應(yīng)當(dāng)逐一描述。

6.2不良事件和召回

如適用，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對(duì)粘合劑上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、采取的處理和解決方案。分析不良事件、召回發(fā)生的原因，以及對(duì)安全性、有效性的影響。

6.3銷(xiāo)售、不良事件及召回率

如適用，應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)粘合劑近五年在各國(guó)家（地區(qū)）銷(xiāo)售數(shù)量的總結(jié)、不良事件、召回比率。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

根據(jù)GB/T 42062 《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品全壽命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。

注冊(cè)申請(qǐng)人在產(chǎn)品注冊(cè)上市前，需對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審需至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。評(píng)審結(jié)果需形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。申報(bào)資料格式需符合現(xiàn)行有效的《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的要求。下表舉例說(shuō)明了粘合劑及配套工具相關(guān)的使用風(fēng)險(xiǎn)及用于減少這些已經(jīng)明確風(fēng)險(xiǎn)的方法。如果選擇一種替代方法來(lái)解決下表中的風(fēng)險(xiǎn)，則需要提供充分的依據(jù)來(lái)證明替代方法的合理性。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說(shuō)明粘合劑產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本，參考的主要相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)舉例見(jiàn)參考文獻(xiàn)部分（未標(biāo)明年代號(hào)表示應(yīng)參照最新標(biāo)準(zhǔn)）。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證的結(jié)果制定產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品性能要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

3.1產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

應(yīng)給出產(chǎn)品主體膠、改性劑和全部輔料組成及比例/限量、規(guī)格、型號(hào)、配套工具的結(jié)構(gòu)組成(建議給出示意圖)、明確各部件的名稱(chēng)及全部制造材料(通用的化學(xué)名稱(chēng)、金屬牌號(hào))、外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格間的區(qū)別及劃分依據(jù)。

3.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件制定，對(duì)于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說(shuō)明理由并提供支持性資料。

3.3檢驗(yàn)方法

國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、《中華人民共和國(guó)藥典》中有相應(yīng)試驗(yàn)方法的，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用標(biāo)準(zhǔn)或藥典中的方法。無(wú)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的，企業(yè)自定的試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

3.4術(shù)語(yǔ)（如適用）

3.5檢驗(yàn)報(bào)告及典型性樣品

應(yīng)提交符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。典型性產(chǎn)品應(yīng)包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的型號(hào)。同一注冊(cè)單元的產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢驗(yàn)。

4.研究資料

根據(jù)申報(bào)粘合劑適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開(kāi)展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應(yīng)的研究資料，各項(xiàng)研究可通過(guò)文獻(xiàn)研究、實(shí)驗(yàn)室研究等方式開(kāi)展，一般應(yīng)當(dāng)包含研究方案、研究報(bào)告。研究資料中的項(xiàng)目、方法、來(lái)源和驗(yàn)證等，宜至少包含產(chǎn)品技術(shù)要求中相應(yīng)條款，并可以作為后者的制定依據(jù)和理由。研究方法應(yīng)經(jīng)過(guò)相應(yīng)驗(yàn)證或具有支持性文獻(xiàn)。

4.1產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品物理和/或機(jī)械性能指標(biāo)、化學(xué)/材料表征等的確定依據(jù)、設(shè)計(jì)輸入來(lái)源以及臨床意義，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件表格所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說(shuō)明理由并提供支持性資料。

4.2降解特性

降解特性直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，建議參考GB/T 16886.13進(jìn)行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一個(gè)指示性指標(biāo)。α-氰基丙烯酸酯粘合材料，可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物。應(yīng)對(duì)主要降解產(chǎn)物（如：甲醛）進(jìn)行定性、定量研究及安全性評(píng)價(jià)。醫(yī)學(xué)期刊和相關(guān)研究中已有關(guān)于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副產(chǎn)物甲醛導(dǎo)致細(xì)胞和組織毒性的報(bào)道，例如粘合劑的降解產(chǎn)物可在組織中蓄積并導(dǎo)致明顯的組織毒性，表現(xiàn)為急性和慢性炎癥反應(yīng)。有文獻(xiàn)指出可通過(guò)增加烷基的長(zhǎng)度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量來(lái)減少甲醛的形成速率。

4.2.1體外降解研究

建議提供體外水解降解研究數(shù)據(jù)來(lái)明確粘合劑組分及降解產(chǎn)物的含量。建議對(duì)以下成分的含量進(jìn)行水解降解研究監(jiān)測(cè)：

①添加劑

②單體

③降解產(chǎn)物

建議使用氣相、液相色譜法或其他更靈敏的方法對(duì)材料降解副產(chǎn)物進(jìn)行分析測(cè)定。分析操作應(yīng)使用百萬(wàn)分之一（ppm）敏感度進(jìn)行，并滿(mǎn)足毒理學(xué)評(píng)價(jià)的要求。

4.2.2 體內(nèi)降解研究

體內(nèi)降解研究建議根據(jù)體內(nèi)或預(yù)期使用方法、使用部位等產(chǎn)品實(shí)際使用情況來(lái)開(kāi)展產(chǎn)品的降解研究。建議申請(qǐng)者闡明影響產(chǎn)品降解的因素，如產(chǎn)品的植入量、植入方法、所選擇的動(dòng)物種類(lèi)、植入部位等，宜考慮動(dòng)物種屬生物學(xué)反應(yīng)的差異性。受試動(dòng)物的種類(lèi)選擇、植入部位選擇應(yīng)當(dāng)提供選擇依據(jù)。如不能采用臨床實(shí)際使用部位進(jìn)行研究，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明植入部位的選擇依據(jù)。

體內(nèi)降解研究建議選取多個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行觀(guān)察，并根據(jù)該器械在臨床使用時(shí)患者可能接觸到的一次性最大用量（應(yīng)當(dāng)提供用量確定的依據(jù)），考慮試驗(yàn)動(dòng)物和人間的安全系數(shù)，確定植入動(dòng)物體內(nèi)的產(chǎn)品用量。體內(nèi)降解研究應(yīng)根據(jù)初始植入膠的量或膠膜厚度/面積、各研究階段殘留的膠量、植入部位組織學(xué)反應(yīng)（包括局部炎癥反應(yīng)、周?chē)M織長(zhǎng)入或修復(fù)情況等）、降解周期等觀(guān)察指標(biāo)對(duì)粘合劑的降解過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.3生物相容性評(píng)價(jià)

4.3.1生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析的物理和化學(xué)信息

4.3.1.1原材料的物理和化學(xué)特性

明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料（主體成分及其原材料、全部輔料）所含化學(xué)成分的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、純度、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。提供各材料在粘合劑中的功能、實(shí)現(xiàn)功能的原理、對(duì)產(chǎn)品性能的影響與技術(shù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的詳細(xì)描述。

說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)明確所用原材料（主體成分及其原材料、全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，上述材料建議列表逐一列出。

4.3.1.2產(chǎn)品材料、降解產(chǎn)物和代謝物的毒理學(xué)和其他生物學(xué)安全數(shù)據(jù)。

 應(yīng)對(duì)氰基丙烯酸酯單體、阻聚劑等組分進(jìn)行分析，可將已發(fā)表的與每個(gè)器械相關(guān)的局部（即局部使用）和全身性副作用（若適用）的毒理學(xué)文獻(xiàn)信息作為生物相容性評(píng)價(jià)的一部分，同時(shí)也應(yīng)對(duì)可引起毒性反應(yīng)的成分、劑量以及直接與患者接觸的相應(yīng)劑量進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

4.3.2物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)的選擇

粘合劑產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)其與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1規(guī)定進(jìn)行評(píng)價(jià)。體表使用的產(chǎn)品宜按24小時(shí)至30天長(zhǎng)期使用產(chǎn)品的要求，體內(nèi)使用的產(chǎn)品應(yīng)按大于30天持久使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

配套的器材與工具則按體表接觸小于24小時(shí)短期使用產(chǎn)品的要求進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。根據(jù)粘合劑、配套器材與工具的使用時(shí)間，在對(duì)產(chǎn)品物理和/或化學(xué)表征研究的基礎(chǔ)上，選擇適用的項(xiàng)目進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。

4.4代謝動(dòng)力學(xué)研究

用于體內(nèi)的粘合劑應(yīng)進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì)引起安全性擔(dān)憂(yōu)。

4.5生物源性材料的安全性研究

若產(chǎn)品含有動(dòng)物源性材料，應(yīng)按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》的要求，提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。

4.6動(dòng)物試驗(yàn)研究

應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)資料。建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動(dòng)物模型中進(jìn)行器械的性能特性評(píng)價(jià)。這些試驗(yàn)應(yīng)能代表產(chǎn)品用于臨床的使用方法，應(yīng)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中粘合劑的用量和產(chǎn)品臨床用量進(jìn)行對(duì)比，還應(yīng)提供對(duì)動(dòng)物模型選擇依據(jù)和限制的論證。

例如，用于體表切口的局部封閉時(shí)，建議選用小型豬模型，若選擇其他動(dòng)物模型，企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品成分或用途，對(duì)選擇模型的合理性進(jìn)行論證。試驗(yàn)應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)、正常愈合以及延遲愈合、傷口開(kāi)裂、組織不良反應(yīng)和感染等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并視情況評(píng)價(jià)其組織病理學(xué)。

動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)與產(chǎn)品臨床使用部位和使用方法相適應(yīng)，包括以下內(nèi)容：

（1）模型選擇的依據(jù)

（2）試驗(yàn)中使用的治療參數(shù)[如:使用方法（點(diǎn)狀粘合或薄層噴涂）、使用劑量等]與建議用于人體的治療參數(shù)的比較

（3）試驗(yàn)方案和方法

若已有同類(lèi)產(chǎn)品上市，建議選擇同類(lèi)已上市產(chǎn)品作對(duì)照。

（4）結(jié)果（包括各項(xiàng)研究的原始數(shù)據(jù)）

（5）結(jié)論

4.7滅菌研究

α-氰基丙烯酸酯類(lèi)粘合劑應(yīng)采用適宜的滅菌的方法，無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10-6。產(chǎn)品滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品及配套工具與滅菌方法的適應(yīng)性、產(chǎn)品及配套工具的包裝與滅菌工藝適應(yīng)性。若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供其解析的研究資料。

若產(chǎn)品采用無(wú)菌灌裝，需要對(duì)過(guò)濾除菌系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

申請(qǐng)人認(rèn)為在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)應(yīng)提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他材料。如申報(bào)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用要求與其實(shí)際性能的設(shè)計(jì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)與結(jié)果的分析比較報(bào)告；配套工具與粘合劑的配套使用能使粘合劑臨床應(yīng)用安全、有效的驗(yàn)證報(bào)告；與粘合劑配合使用的其他器械（如：其他封閉、縫合器械）的相互作用、對(duì)使用部位及周?chē)M織影響（如：對(duì)神經(jīng)組織的影響、遷移到血管及其他腔道內(nèi)的可能性等）的研究資料。

5.穩(wěn)定性研究

5.1貨架有效期研究

應(yīng)當(dāng)提供貨架有效期資料，證明在貨架有效期內(nèi)，在規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿(mǎn)足使用要求。

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)類(lèi)型通常可分為加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)兩類(lèi)，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱(chēng)的運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下真實(shí)發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。對(duì)于在加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法的，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)定和驗(yàn)證。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)中，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存情況確定適當(dāng)?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)。

有效期研究應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的主要參數(shù)以確保在有效期期間粘合劑可正常使用。建議至少應(yīng)監(jiān)測(cè)以下參數(shù)：含水量、固化時(shí)間（秒）、粘合強(qiáng)度、粘度、顏色、無(wú)菌性、配套工具的性能等。

5.2包裝研究

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運(yùn)輸過(guò)程中對(duì)產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。直接接觸粘合劑的包裝容器，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供包裝材料的質(zhì)控資料。如使用新型包裝材料可以參考藥品審評(píng)中心起草的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝的相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中規(guī)定選擇合適項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，提供產(chǎn)品與包裝容器相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

提交在宣稱(chēng)的有效期內(nèi)，保持包裝完整性的依據(jù)。申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗(yàn)證資料，產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（如GB/T 19633《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》）進(jìn)行。

5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊(cè)申請(qǐng)人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

1.按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等文件規(guī)定格式和內(nèi)容，提供相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料。臨床試驗(yàn)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行設(shè)計(jì)，若在境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，參考《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》編制臨床評(píng)價(jià)報(bào)告。同時(shí)按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及相關(guān)資料。對(duì)采用全新材料或具有新適應(yīng)癥的產(chǎn)品（無(wú)同類(lèi)已上市產(chǎn)品），還需在關(guān)鍵性研究之前，進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，以對(duì)新材料首次應(yīng)用于人體的安全性和可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.臨床試驗(yàn)方案

2.1方案通常采用平行、前瞻、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、盲法評(píng)估、多中心研究。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類(lèi)型可以考慮優(yōu)效性試驗(yàn)或非劣效試驗(yàn)。不建議采用單組目標(biāo)值法作為研究設(shè)計(jì)的形式。

根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，應(yīng)該分別設(shè)計(jì)不同的臨床試驗(yàn)，來(lái)觀(guān)察相應(yīng)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確要觀(guān)察的主要療效終點(diǎn)指標(biāo)，且需采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如臨床終點(diǎn)指標(biāo)）。

2.2臨床試驗(yàn)中，根據(jù)醫(yī)用粘合劑的不同用途，選用相應(yīng)的對(duì)照品。對(duì)照品應(yīng)選擇有效性和安全性經(jīng)過(guò)確證的產(chǎn)品，并提供對(duì)照品選擇的理由,宜優(yōu)先選擇相同原材料的已上市同類(lèi)產(chǎn)品。

2.3樣本量的確定必須符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，研究方案中需要明確樣本量的確定依據(jù)并提供計(jì)算樣本量時(shí)所采用的公式。在樣本量的確定過(guò)程中，需要考慮研究假設(shè)、目標(biāo)人群、適應(yīng)癥及入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)及其評(píng)價(jià)方法、觀(guān)察時(shí)間等信息，結(jié)合上述信息對(duì)產(chǎn)品預(yù)期的療效水平進(jìn)行估計(jì)（最好有文獻(xiàn)或前期臨床研究的數(shù)據(jù)支持），并且需要在方案中指明評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效的標(biāo)準(zhǔn)（非劣效或優(yōu)效性界值）。還需要進(jìn)一步明確計(jì)算中所采用的I類(lèi)錯(cuò)誤和把握度水平（Power計(jì)算），考慮的脫落率及隨機(jī)化比例等信息。

2.4試驗(yàn)組和對(duì)照組需采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.5明確臨床試驗(yàn)觀(guān)察項(xiàng)目及常規(guī)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2.6不良反應(yīng)指標(biāo)的觀(guān)測(cè)，如：傷口開(kāi)裂、感染、

出血、異位栓塞、粘合失效、組織不良反應(yīng)和化學(xué)灼傷、由于粘合劑誤用泄漏或流到非目標(biāo)部位等而導(dǎo)致的意外粘連、其他不良反應(yīng)。

2.7根據(jù)醫(yī)用粘合劑不同的用途確定合適的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間。試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀(guān)察及隨訪(fǎng)時(shí)間應(yīng)相同。

3.臨床試驗(yàn)報(bào)告

3.1臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)產(chǎn)品的名稱(chēng)、規(guī)格型號(hào)及所對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)病種、應(yīng)用部位和各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪(fǎng)時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)。

注：臨床適應(yīng)癥僅限于進(jìn)行了試驗(yàn)并得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義結(jié)論的預(yù)期用途。

3.2臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪(fǎng)，完成隨訪(fǎng)病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪(fǎng)病例需明確失訪(fǎng)原因。

3.3臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

3.4臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用粘合劑的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。

3.5臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)明確臨床試驗(yàn)結(jié)論。

3.6臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定舉例

3.6.1粘合劑用于體表傷口封閉的臨床試驗(yàn)，即預(yù)期用于皮膚傷口（手術(shù)切口或創(chuàng)傷傷口）表面切緣的封閉，包括微創(chuàng)介入手術(shù)腹壁戳孔傷口的封閉。

臨床評(píng)價(jià)應(yīng)包括傷口愈合（美容）評(píng)估、完成操作需要的時(shí)間、產(chǎn)品用量、并發(fā)癥（傷口開(kāi)裂、感染、疼痛）等。

3.6.1.1主要療效評(píng)估：于術(shù)后5-14d觀(guān)察傷口是否開(kāi)裂。

3.6.1.2次要療效評(píng)估：傷口愈合（美容）情況（術(shù)后3個(gè)月）；完成操作需要的時(shí)間；病人疼痛感覺(jué)[附加用品（藥品）]。

3.6.1.3安全性評(píng)估：

一般項(xiàng)目（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖）；不良事件；并發(fā)癥（如切口感染、切口滲血）；合并用藥。

3.6.2用于血管移植術(shù)中封閉吻合或縫合后的滲漏部位輔助止血

3.6.2.1主要有效性終點(diǎn)為松開(kāi)止血鉗（涂抹粘合劑形成膠膜后）到止血的時(shí)間，即即刻止血時(shí)間。對(duì)于超過(guò)一個(gè)吻合部位的血管移植術(shù)患者，應(yīng)選擇止血時(shí)間最長(zhǎng)的部位進(jìn)行有效性分析。

3.6.2.2次要有效性終點(diǎn)為：即刻（t=0）或松開(kāi)止血鉗后1、5或10分鐘時(shí)實(shí)現(xiàn)了止血的受試者所占比例；采用了附加輔助措施實(shí)現(xiàn)止血的頻率。

3.6.2.3安全性評(píng)估：包括住院過(guò)程中、術(shù)后48小時(shí)、術(shù)后4周和12周隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如血管或出血并發(fā)癥、感染、疼痛、紅斑等。

3.6.3用于胃底靜脈曲張出血栓塞止血治療的觀(guān)察指標(biāo)

3.6.3.1用于栓塞止血的主要療效觀(guān)察指標(biāo)

a.即刻止血率：觀(guān)察用膠栓塞后破裂出血的曲張靜脈的即刻止血率，即注膠完畢拔針后內(nèi)鏡下觀(guān)察出血是否停止。拔針后即刻或數(shù)秒內(nèi)出血停止視為止血有效。若注射1次后仍有大量出血，可再次栓塞，需統(tǒng)計(jì)用膠次數(shù)和用膠量。若注射完畢仍有少量滲血，鏡下觀(guān)察滲血可自行停止或經(jīng)輔助（如：噴灑去甲腎上腺素）措施可止血，則亦可視為止血有效。

b.急診止血成功率：急診止血成功是治療后72h內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血證據(jù)。

3.6.3.2用于止血的次要療效觀(guān)察指標(biāo)[參考“消化道靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診斷和治療規(guī)范試行方案（2009年）”制定]

a.出血復(fù)發(fā)率：包括①近期出血：治療后72h至靜脈曲張消失前再次出血；②靜脈曲張消失后再出血。

b.靜脈曲張完全根除率與基本消失率：完全根除是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下完全看不到靜脈曲張，消化道粘膜呈現(xiàn)其基本色澤；基本消失是內(nèi)鏡治療結(jié)束，消化管道潰瘍糜爛完全消失后，內(nèi)鏡下仍可見(jiàn)殘留的細(xì)小血管。

需統(tǒng)計(jì)內(nèi)鏡下栓塞止血治療前、中、后并用的其他治療措施（如應(yīng)用止血或降壓藥物、套扎止血等）的應(yīng)用情況。

3.6.3.3安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：包括住院過(guò)程中、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后1年隨訪(fǎng)階段中的不良事件和粘合劑相關(guān)不良事件，如異位栓塞（術(shù)后72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的肺、心、肝、腎等器官功能的指標(biāo)異?；蚣又?，并經(jīng)CT證實(shí)存在異位血管栓塞）、近期排膠出血、局部黏膜壞死。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)還應(yīng)包含以下內(nèi)容：

?包裝內(nèi)容物的組成、材料名稱(chēng)及規(guī)格等技術(shù)指標(biāo)

?粘合劑所有組分

?粘合劑性狀

?適用范圍及臨床使用方法相關(guān)的說(shuō)明

應(yīng)對(duì)適用范圍做出規(guī)定并與臨床驗(yàn)證范圍一致；建議采用如點(diǎn)狀粘合和/或超薄噴涂方式使用本產(chǎn)品，嚴(yán)格控制最大使用劑量。使用方法應(yīng)包括使用前傷口或創(chuàng)面的準(zhǔn)備、涂膠或噴膠的方法、用量、固化時(shí)間、使用相關(guān)的注意事項(xiàng)、禁忌證、警告及不良事件等內(nèi)容的詳細(xì)說(shuō)明。

?滅菌方式、有效期；

?對(duì)粘合劑技術(shù)特點(diǎn)和如何應(yīng)用于患者的清晰解釋?zhuān)?/p>

說(shuō)明減輕本指導(dǎo)原則風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告（表格）中所示風(fēng)險(xiǎn)的指導(dǎo)；

?有關(guān)禁忌證、警示信息、不良反應(yīng)及用于處理已確

定的健康風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施的充分信息；

產(chǎn)品禁忌證應(yīng)明確。嚴(yán)格遵照說(shuō)明書(shū)使用，特別是使用的適用范圍(包括傷口的準(zhǔn)備等)；應(yīng)嚴(yán)格采取預(yù)防措施,避免或杜絕使用不當(dāng)。意外事件的預(yù)防和處理，如發(fā)生意外粘連如何進(jìn)行組織分離和粘合劑的清除等。例如：

?該產(chǎn)品不能用于對(duì)氰基丙烯酸酯或甲醛過(guò)敏者（病人和操作人員）

?感染部位

?出血未控制的部位

?未清創(chuàng)傷口或壞疽或褥瘡引起的傷口

?粘膜表面或粘膜皮膚交界處（如口腔、嘴唇）傷口

?毛發(fā)覆蓋的表面、濕傷口或經(jīng)常接觸到體液的部位

?不清潔傷口、復(fù)雜傷口、不易閉合傷口、有張力傷口（如，指關(guān)節(jié)或肘部）、非急性傷口、血運(yùn)不佳的傷口

?不能避免粘合劑流到其他部位的傷口、深部組織已知有術(shù)前全身感染的患者、未控制糖尿病的患者或其他已知可干擾傷口愈合過(guò)程的疾病或情況禁用

?不適用于大腦表面、中樞和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷口閉合，因?yàn)楸酒窌?huì)引起組織損傷及疤痕組織的形成從而導(dǎo)致功能失調(diào)

?用于皮膚傷口的閉合時(shí)，不得用于深層或亞表層皮膚

【警示信息】

? 粘合劑僅由已接受過(guò)培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員使用

?粘合劑對(duì)涂有凡士林的皮膚無(wú)粘合作用，在需要粘合的組織區(qū)域應(yīng)避免使用凡士林

?嚴(yán)禁在同一部位多次重復(fù)使用

?流入傷口內(nèi)的游離膠塊應(yīng)立即取出

?粘合劑固化速度很快，能夠粘合大部分人體組織以及許多其他材料，必須確保手術(shù)器械、敷料或手套在使用時(shí)不要與粘合劑直接接觸，以免粘附于組織上

?用于進(jìn)行靜脈曲張的栓塞治療過(guò)程中，可能會(huì)發(fā)生粘連從而損壞內(nèi)窺鏡。因此，在應(yīng)用粘合劑之前，應(yīng)先用硅油對(duì)內(nèi)窺鏡的活組織檢查管進(jìn)行沖洗

?如果完好的皮膚不慎粘合在一起，凡士林或丙酮有助于松解粘合

?閉合新鮮、邊緣光滑的體表傷口時(shí)，避免將本品涂抹于傷口內(nèi)，否則將會(huì)影響傷口的愈合

?使用者須熟知粘合劑的特性

?產(chǎn)品最大使用量（申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)所做的研究在說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的人體最大安全用量）

?用于皮膚閉合時(shí)，聚合反應(yīng)產(chǎn)生的熱量，會(huì)使特別敏感的患者（例如兒童及老年患者）在使用的位置可能會(huì)出現(xiàn)燒灼感

【意外事件的預(yù)防和處理】

例如，當(dāng)使用預(yù)期用于皮膚局部封閉的粘合劑處理接近眼部的面部傷口時(shí)，應(yīng)調(diào)整患者體位以防止粘合劑流入眼中。應(yīng)閉合眼睛并用紗布覆蓋。將凡士林預(yù)防性涂抹在眼周作為機(jī)械屏障可有效防止粘合劑流入眼中。在眼周使用輔助傷口閉合器械可導(dǎo)致一些患者眼瞼的意外粘合。某些情況時(shí)，需在全麻下進(jìn)行手術(shù)處理來(lái)分開(kāi)眼瞼。

【不良事件】

?急性炎癥反應(yīng)

?過(guò)敏反應(yīng)

?組織壞死

?用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，可能會(huì)發(fā)生異位栓塞（如肺栓塞）

?用于靜脈曲張的栓塞治療時(shí)，壞死/潰瘍導(dǎo)致的出血、菌血癥、發(fā)熱以及慢性瘢痕性食道狹窄

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，提供生產(chǎn)工藝流程圖。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝概述、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性進(jìn)行確認(rèn)。明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，提供特殊過(guò)程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料。對(duì)于可能影響終產(chǎn)品性能的內(nèi)容，需提供詳細(xì)的工藝驗(yàn)證資料。

2.明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)，提交毒理學(xué)信息以及安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。

三、參考文獻(xiàn)

[1]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例：中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第739號(hào)[Z].

[2]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法：國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第47號(hào)[Z].

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號(hào)[Z].

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)·醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范:國(guó)家藥監(jiān)局 國(guó)家衛(wèi)生健康委公告2022年第28號(hào)[Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:國(guó)家藥監(jiān)局公告2021年第121號(hào)[Z].

[6]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)[Z].

[7]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)[Z].

[8]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類(lèi)目錄的公告：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號(hào)[Z].

[9]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2022年第8號(hào) [Z].

[10]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號(hào)[Z].

[11]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].

[12]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國(guó)家藥監(jiān)局2021年第75號(hào)通告[Z].

[13]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.無(wú)源手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導(dǎo)原則:國(guó)家藥監(jiān)局公告2020年第79號(hào)[Z].

[14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z] .

[15]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)臨床評(píng)價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則等5項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號(hào)[Z] .

[16]原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（2018）：原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號(hào)[Z].

[17] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第91號(hào)）[Z].

[18]GB/T42062,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[19]GB/T168861.1-2022，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)[S].

[20]GB/T16886.13-2017，醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性與定量[S].

[21]中華人民共和國(guó)藥典（2020版）[S].

[22]YY/T 0729.1-2009，組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第1部分:搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度[S].

[23]YY/T 0729.2-2009，組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第2部分:T-剝離拉伸承載強(qiáng)度[S].

[24]YY/T 0729.3-2009，組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第3部分:拉伸強(qiáng)度[S].

[25]YY/T 0729.4-2009，組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法第4部分:傷口閉合強(qiáng)度[S].

[26]Guidance for Industry and FDA Staff Class Ⅱ Special Controls Guidance Document: Tissue Adhesive with Adjunct Wound Closure Device Intended for the Topical Approximation of Skin. November 10, 2010；CDRH FDA.