面部注射填充材料是熱門醫(yī)療器械產(chǎn)品之一，面部注射填充材料在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》將幫助醫(yī)療器械注冊人更好預(yù)見風(fēng)險，規(guī)劃醫(yī)療器械注冊進程。

面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)

為了進一步規(guī)范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對面部注射填充材料臨床試驗的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地進行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的動物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為III類。

若申請人提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗需基于東亞人群開展，且符合本指導(dǎo)原則要求。

二、臨床試驗

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗中需要注意的幾個方面，而非提供一個完整臨床試驗方案或報告的模板。在境內(nèi)進行的臨床試驗需按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)內(nèi)開展，在申報注冊時按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗方案、臨床試驗報告等資料。

（二）臨床試驗前

臨床試驗前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴謹、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認產(chǎn)品的各項性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機理的研究和驗證資料，性能研究資料，動物試驗研究以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實施申報產(chǎn)品的臨床試驗。

開展臨床試驗，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗開展前應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應(yīng)切實擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護受試者合法權(quán)益和安全，維護受試者尊嚴，對申報產(chǎn)品臨床試驗的倫理性和科學(xué)性進行嚴格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護；受試者是否因參加臨床試驗而獲得合理補償；受試者若發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對特殊人群受試者的保護是否充分等。

（三）臨床試驗總體設(shè)計

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據(jù)設(shè)計預(yù)期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個適應(yīng)證時，建議針對不同適應(yīng)證分別進行臨床試驗設(shè)計。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械。如選擇空白對照，需重點考慮臨床試驗的倫理性；試驗應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計，且臨床評價資料可證明，申報產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性指標(biāo)評價不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

（四）臨床評價指標(biāo)

本部分僅對本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進行舉例討論。

1.主要有效性評價指標(biāo)

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價皺紋嚴重程度的量表示例。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點時的治療有效率作為主要評價指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價的兩種示例。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點訪視時的豐唇治療效果作為主要評價指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。 

表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價一般由獨立于注射操作者的專業(yè)人員進行評估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評價指標(biāo)采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗證并建議向臨床機構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進行參考判斷分級。、試驗方案中需明確主要評價指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認的設(shè)備測量，需明確設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴重程度的評價（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對輪廓填充效果評價。如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價指標(biāo)對采用測量設(shè)備評價外鼻正中矢狀面增高情況也進行評價。

臨床試驗的次要評價指標(biāo)注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時間確定。觀察時間點的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時間點。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于6個月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動物試驗驗證，如降解時間較短，建議有效性評價時間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時間較長，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時間適當(dāng)延長產(chǎn)品的有效性評價時間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評價指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)），并與對照組進行對比。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時間較長或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險（包括位移風(fēng)險和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請人主動監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點或陰影、眼球運動困難等）。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價指標(biāo)還需要包括對不良事件的觀察，可能包括：

（1）注射反應(yīng)：如進針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；

（2）過敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過敏性休克等；遠期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；

（3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；

（4）丁達爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線照時下呈現(xiàn)藍色；

（5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過多或者注射層次過淺所致）；

（6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；

（7）血管栓塞：常見栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動脈及其分支，甚至顱內(nèi)動脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；

（8）其他：如注射過淺過快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過深造成填充不足，注射后毛細血管擴張、局部刺激引起的紅、腫及感覺異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。

臨床試驗安全性評價指標(biāo)的觀察時間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時間進行設(shè)計。觀察時間點應(yīng)至少包括短期安全性評價時間點（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評價時間點及中遠期安全性評價時間點。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補充注射之日起開始計算觀察時間點。建議對于降解時間較長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價終點應(yīng)設(shè)計為產(chǎn)品達到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠期安全性。

（五）試驗樣本量

樣本量的確定需按照試驗?zāi)康?、試驗類型（?yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計計算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計算過程。計算樣本量時的參數(shù)選擇建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進一步擴大初始樣本量。

本指導(dǎo)原則僅對樣本量計算過程進行舉例說明，臨床試驗開始前，注冊申請人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗樣本量。注冊申請人需提交樣本量的確定依據(jù)和支持性資料。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間，并且考慮不同適應(yīng)證對樣本量計算的影響。完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗方案中規(guī)定的最低樣本量。建議試驗組和對照組樣本量按1：1設(shè)計，如選擇其他比例，需提供試驗設(shè)計依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計學(xué)意義。

例如，對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。臨床試驗設(shè)計為隨機對照的非劣效設(shè)計，如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達到95%，預(yù)計試驗組有效率也可以達到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

例如，對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗設(shè)計為隨機、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計，對照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評價指標(biāo)為注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計為40%，預(yù)計試驗組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組與對照組各98例。

例如，對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗設(shè)計為隨機、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計，若對照組為無治療對照，主要評價指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計算的外鼻區(qū)域體積相對于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ1 -μ2) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗組與對照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗組162例，對照組54例。

（六）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途和材料特性制訂。試驗組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

建議納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：18周歲以上；明確要評估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴重程度；受試者自愿參加本試驗，并簽署知情同意書。

建議對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋），納入標(biāo)準(zhǔn)需明確受試者應(yīng)盡可能同時包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。

建議排除標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：在研究階段內(nèi)接受過任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾?。ㄈ邕^敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

（七）數(shù)據(jù)的分析和評價

1.基本信息的描述

需在臨床試驗報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進行過一次安全性評價的受試者。

3.基線的均衡性分析

需進行試驗組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎(chǔ)上進行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴重程度分級值等變量。

4.有效性評價

需按照臨床方案中的統(tǒng)計處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

對于次要評價指標(biāo)也需進行相應(yīng)的統(tǒng)計分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點上的皺紋嚴重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

三、其他臨床試驗數(shù)據(jù)

申請人在遞交注冊申報資料時應(yīng)提供臨床評價報告，如除臨床試驗資料外，申報產(chǎn)品還有其他合法的臨床數(shù)據(jù)也可在臨床評價報告中一并提交，如申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等。

四、產(chǎn)品說明書

結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床評價資料，說明書的制定需要注意以下內(nèi)容：

1.說明書中應(yīng)包括申報產(chǎn)品上市前臨床試驗信息。

臨床試驗信息一般包括臨床試驗?zāi)康?、臨床試驗設(shè)計、受試人群、樣本量、評價指標(biāo)、臨床試驗的結(jié)果概述及結(jié)論（需重點說明不良事件的發(fā)生情況）等。

2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴格按照產(chǎn)品使用說明書和相關(guān)診療指南的要求進行使用”。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗驗證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。適應(yīng)證需與臨床評價資料一致（如：若臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請的適應(yīng)證相對應(yīng)。

4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評價資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產(chǎn)品進行多次注射的安全性未經(jīng)驗證”。

5.對于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對于最終可吸收產(chǎn)品，需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗中主要有效性指標(biāo)一致）。對于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠期風(fēng)險。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達到預(yù)期糾正效果、過敏、發(fā)生丁達爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌證或注意事項需在說明書中給予提示。

7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險。如，對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚尾紋）膠原蛋白類面部填充材料，考慮到此類產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應(yīng)的風(fēng)險；對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內(nèi)酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應(yīng)、全身性關(guān)節(jié)疼痛和活動范圍受限的風(fēng)險。

8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準(zhǔn)之外的部位注射（如乳房等）”。

9.說明書中應(yīng)明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

10.對于動物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應(yīng)在說明書中明確產(chǎn)品使用前需進行皮試，并進行風(fēng)險提示。對于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進行提示。

11.需明確使用應(yīng)符合國內(nèi)相關(guān)的臨床診療規(guī)范和專家共識，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時按壓止血；術(shù)中隨時觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時停止注射。