摘要：根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》的規(guī)定，申請第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊，應(yīng)當(dāng)提交臨床評價(jià)資料，雖然《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例修正案（草案送審稿）》（以下簡稱《修正案》）中提及第二類醫(yī)療器械原則上可不再進(jìn)行臨床評價(jià)，但由于該《修正案》尚處于送審階段，并未正式實(shí)施，因此，現(xiàn)階段下醫(yī)療器械的臨床評價(jià)資料仍然是醫(yī)療器械注冊申報(bào)過程中必須提交的資料之一。

在眾多的醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料當(dāng)中，臨床評價(jià)資料相較于其他注冊資料而言具有較高的不確定性及投資風(fēng)險(xiǎn)，因此，大部分注冊申請人對臨床評價(jià)的實(shí)施途徑尤為關(guān)注。筆者將在本文中對醫(yī)療器械臨床評價(jià)的相關(guān)問題展開探討，以供同行參考。

在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床評價(jià)之前，首先需要弄清楚的問題是何為醫(yī)療器械臨床評價(jià)以及醫(yī)療器械臨床評價(jià)的工作目標(biāo)。根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）中的定義，醫(yī)療器械臨床評價(jià)是指注冊申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。因此，醫(yī)療器械臨床評價(jià)的工作目標(biāo)是對申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，是回答“這個(gè)產(chǎn)品能否用于某用途或能否用于某人群”的問題，而不是回答“這個(gè)產(chǎn)品可能適用于何種疾病或可能適用于何種人群”的問題。這就要求注冊申請人在進(jìn)行臨床評價(jià)工作前，需先搞清楚申報(bào)產(chǎn)品本身的預(yù)期用途及適用范圍，如果申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍尚不明確，則建議先對申報(bào)產(chǎn)品開展探索性研究，以明確產(chǎn)品的預(yù)期用途。探索性研究可作為醫(yī)療器械臨床評價(jià)的一部分，但并不是醫(yī)療器械臨床評價(jià)的主體內(nèi)容。

結(jié)合《指導(dǎo)原則》中對醫(yī)療器械臨床評價(jià)的定義及相關(guān)要求，在中國境內(nèi)進(jìn)行注冊申報(bào)的醫(yī)療器械，其臨床評價(jià)途徑主要有三條：列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱豁免目錄）產(chǎn)品的臨床評價(jià)（即豁免途徑）、通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)（即同品種途徑）及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。雖然臨床評價(jià)途徑的選擇是注冊申請人首先關(guān)注的重點(diǎn)問題之一，但無論選擇何種途徑，臨床評價(jià)的工作目標(biāo)都是相同的，即對申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證，以下就豁免途徑及同品種途徑對醫(yī)療器械臨床評價(jià)展開討論。

申報(bào)產(chǎn)品在進(jìn)行臨床評價(jià)工作前，第一步需要做的工作是對申報(bào)產(chǎn)品進(jìn)行特征表征。所謂特征表征就是對申報(bào)產(chǎn)品的基本原理、作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、適用范圍、使用方法等方面進(jìn)行明晰，以確認(rèn)產(chǎn)品的本質(zhì)屬性，并為申報(bào)產(chǎn)品的臨床評價(jià)途徑選擇及對比產(chǎn)品選擇提供依據(jù)。

在明確產(chǎn)品的本質(zhì)屬性以后，下一步工作就是對產(chǎn)品是否符合《豁免目錄》進(jìn)行確認(rèn)。對于符合《豁免目錄》描述的產(chǎn)品，按照《指導(dǎo)原則》的要求，其需要與《豁免目錄》中的描述及《豁免目錄》中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械（以下簡稱同類產(chǎn)品）進(jìn)行對比，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品是否屬于豁免醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的范疇。需要注意的是，由于部分產(chǎn)品在《豁免目錄》中的描述比較簡單、寬泛，因此《豁免目錄》中的描述內(nèi)容并不能對申報(bào)產(chǎn)品的全部特征加以限制，所以出于風(fēng)險(xiǎn)控制的考慮，申報(bào)產(chǎn)品符合《豁免目錄》中的描述僅僅是其能夠豁免臨床試驗(yàn)的基本條件之一。最終申報(bào)產(chǎn)品是否需要進(jìn)一步進(jìn)行同品種對比甚至開展臨床試驗(yàn)，主要取決于其與同類產(chǎn)品的差異性。如果申報(bào)產(chǎn)品符合《豁免目錄》的要求，但與其他同類產(chǎn)品存在較大的差異，則往往具有更高的臨床評價(jià)發(fā)補(bǔ)風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，如果申報(bào)產(chǎn)品由《豁免目錄》中不同產(chǎn)品集合而成（或具有《豁免目錄》中的多種適用范圍），此時(shí)通過豁免途徑進(jìn)行臨床評價(jià)往往也是可以嘗試的，因?yàn)樵诖蟛糠智闆r下，這種產(chǎn)品集合或功能集合并不會增加臨床應(yīng)用過程中的安全風(fēng)險(xiǎn)，但在論述過程中，需要注意著重論述集合后是否會對產(chǎn)品整體的安全性及有效性產(chǎn)生影響。同理，若產(chǎn)品相對于《豁免目錄》的描述增加了不影響臨床使用的功能性模塊（如藍(lán)牙、SD卡儲存、打印等），此時(shí)往往也可以嘗試豁免途徑，因?yàn)樵趯?shí)際應(yīng)用過程中，增加不影響臨床使用的功能性模塊通常不會增加臨床應(yīng)用過程中的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，判斷產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗(yàn)除考慮基本的法規(guī)要求外，還需立足產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行考量。在實(shí)際工作中，判斷申報(bào)產(chǎn)品是否能豁免臨床試驗(yàn)往往是非常靈活的。

如果申報(bào)產(chǎn)品不符合《豁免目錄》的要求或未被列入《豁免目錄》，但其工作原理明確、生產(chǎn)工藝成熟、臨床應(yīng)用廣泛且風(fēng)險(xiǎn)較低而又有成熟的同類產(chǎn)品的情況下，同品種途徑往往也是不錯(cuò)的選擇。需要注意的是，在進(jìn)行同品種途徑進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，申報(bào)產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的實(shí)質(zhì)等同性相當(dāng)重要，因?yàn)槔碚撋?，兩個(gè)產(chǎn)品任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險(xiǎn)與獲益。同品種途徑臨床評價(jià)的難點(diǎn)主要有以下3個(gè)：

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，判定申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品具有實(shí)質(zhì)性等同時(shí)，需從基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能指標(biāo)、適用范圍等方面進(jìn)行判定，而大部分情況下，其他同品種產(chǎn)品的上述資料屬于商業(yè)機(jī)密，一般難以獲得，因此同品種途徑更適用于申報(bào)產(chǎn)品升級換代，采用前代產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品的情況。

如注冊申請人采用其他廠家的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，則信息獲取時(shí)需要獲得該產(chǎn)品廠家的合法授權(quán)。值得一提的是，對于產(chǎn)品的性能指標(biāo)，部分藥監(jiān)部門具有公開資料可供查閱（如廣東省局的部分產(chǎn)品），即使所選的同品種產(chǎn)品的性能指標(biāo)無公開資料，注冊申請人也可以嘗試向同品種產(chǎn)品注冊所在地的省級藥監(jiān)部門申請公開。

如前所述，理論上申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的任何差異都可能影響其臨床風(fēng)險(xiǎn)與獲益，因此申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品之間的差異性將是審評關(guān)注的重點(diǎn)部分，也是臨床評價(jià)報(bào)告中的核心內(nèi)容。在撰寫這部分內(nèi)容時(shí)，應(yīng)當(dāng)識別申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異，并且所有的差異均應(yīng)提供相應(yīng)的論述依據(jù)，例如，申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的制造材料有所區(qū)別，那么論述時(shí)應(yīng)當(dāng)注意制造材料區(qū)別的關(guān)鍵點(diǎn)，申報(bào)產(chǎn)品的材料與同品種不同是否影響相關(guān)部件的功能，是否影響關(guān)鍵的性能參數(shù)，是否對整機(jī)的性能和長期貯存產(chǎn)生影響等等。不應(yīng)采用“一筆帶過”、“模糊表述”等方式進(jìn)行撰寫，因?yàn)檫@往往有較高的發(fā)補(bǔ)風(fēng)險(xiǎn)。

在進(jìn)行差異性論證時(shí)，可按照“對臨床使用影響的大小”的順序進(jìn)行論證。例如，對于部分有源類產(chǎn)品，其基本原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)（性能指標(biāo)）、使用方法等對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用影響較大，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行差異性論證，而產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（非滅菌產(chǎn)品）對臨床應(yīng)用的影響往往較小且可以通過對比關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)對該差異進(jìn)行論證，故此時(shí)生產(chǎn)工藝可以進(jìn)行簡單對比甚至不對比（如超聲探頭）。對于包含軟件的產(chǎn)品，如果申報(bào)產(chǎn)品的軟件與同品種產(chǎn)品的軟件有所差別，還應(yīng)對軟件部分進(jìn)行對比分析。包括軟件的功能、核心算法、使用方法等等。例如，某圖像采集設(shè)備具有圖像的分析功能，則在同品種對比時(shí)需要對內(nèi)嵌的圖像分析軟件展開詳細(xì)對比，包括圖像的分析流程、流程中各個(gè)步驟的處理方法及核心算法等，對于存在差異的部分，應(yīng)提供相關(guān)的功能性驗(yàn)證，如可考慮對于同一個(gè)測量對象，兩種算法是否輸出一致的結(jié)果等。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)收集同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并對收集得到的這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析論證。臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)指中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究及相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)。一般情況下，已完成的臨床研究數(shù)據(jù)往往難以獲取，因此，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的收集上，更多的情況是收集同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及不良事件數(shù)據(jù)。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求，所檢索的臨床文獻(xiàn)應(yīng)為“同品種醫(yī)療器械”的臨床文獻(xiàn)，因此在臨床文獻(xiàn)檢索的過程中，需對已選定作為對比產(chǎn)品的同品種產(chǎn)品進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。在進(jìn)行臨床文獻(xiàn)檢索時(shí)，保證“查全”、“查準(zhǔn)”是基本要求，因此檢索時(shí)可針對所選定的對比產(chǎn)品的產(chǎn)品特征進(jìn)行檢索，如生產(chǎn)廠家、型號等作為檢索關(guān)鍵詞，能快速實(shí)現(xiàn)“查全”、“查準(zhǔn)”的目的。需要注意的是，文獻(xiàn)檢索時(shí)需要根據(jù)《指導(dǎo)原則》的要求制定合理的文獻(xiàn)檢索方案，完成檢索后，需要編寫文獻(xiàn)檢索報(bào)告，同時(shí)需要導(dǎo)出文獻(xiàn)檢索目錄，以保證檢索結(jié)果的可重復(fù)性。

值得一提的是，部分注冊申請人在進(jìn)行同品種臨床評價(jià)時(shí)，申報(bào)產(chǎn)品相對于同品種產(chǎn)品存在適用范圍放寬的情況。由于適用范圍的放寬將對產(chǎn)品的臨床應(yīng)用產(chǎn)生重大影響，該差異往往難以通過非臨床研究進(jìn)行論證，同時(shí)，即使同品種產(chǎn)品有文獻(xiàn)報(bào)道可用于放寬后的適應(yīng)癥，但是由于此時(shí)該適應(yīng)癥并未獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，因此審評可能會不認(rèn)可文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果，故注冊申請人在同品種臨床評價(jià)的過程中對適應(yīng)癥進(jìn)行放寬時(shí)應(yīng)尤為謹(jǐn)慎。

完成臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)收集后，下一步的工作是對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)以及對文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行分析。對于不能合并的數(shù)據(jù)（如不同研究的研究終點(diǎn)不同），可使用描述性分析，定性分析文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果，需要注意的是，文獻(xiàn)結(jié)果分析應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有關(guān)不良事件的報(bào)道以及文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果之間的差異（如某文獻(xiàn)報(bào)告無不良事件發(fā)生，另一篇文獻(xiàn)報(bào)告了較多的相關(guān)不良事件，此時(shí)應(yīng)著重分析導(dǎo)至不良事件可能的原因）；對于能夠合并的數(shù)據(jù)，則可進(jìn)行“試探性”的Meta分析，提高證據(jù)的質(zhì)量。簡單的Meta分析推薦使用Review Manager軟件，其簡單易用且為免費(fèi)軟件，能滿足一般的Meta分析需求，如需出具精確的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果，sata軟件是不錯(cuò)的選擇，特別在發(fā)表偏倚評估方面，sata軟件除可輸出漏斗圖外，還可進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，同時(shí)，sata軟件可采用“剪補(bǔ)法”對文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚進(jìn)行定量的分析。