引言：自從總局發(fā)布關(guān)于對(duì)日本富士瑞必歐株式會(huì)社的乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原（HBcrAg）檢測(cè)試劑盒不予注冊(cè)的公告（2016年第44號(hào)），刷爆醫(yī)療器械研發(fā)朋友圈，這是一個(gè)信號(hào)，就像我們?cè)诳吹?015年的722公文一樣，戲稱“七二二慘案”。2016年的醫(yī)療器械行業(yè)整頓已正式開始，并且是拿診斷試劑祭旗，二二七風(fēng)云，個(gè)中滋味，局內(nèi)人最清楚。我們還是練好內(nèi)功，以不變應(yīng)萬變。

這個(gè)讓國(guó)家局加班加點(diǎn)發(fā)布公告不予注冊(cè)的試劑盒主要問題是：

（一）企業(yè)人員編造存檔資料。檢查組在上海市公共衛(wèi)生臨床中心檢查時(shí)，該機(jī)構(gòu)提供的“臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檔案文件目錄”記載的18項(xiàng)文件中啟動(dòng)會(huì)議記錄及培訓(xùn)記錄、監(jiān)查訪視記錄、試劑運(yùn)送記錄、機(jī)器維護(hù)記錄、其他需要說明的問題共5項(xiàng)文件是企業(yè)人員在檢查前一天補(bǔ)填并存放入機(jī)構(gòu)的歸檔資料中以應(yīng)對(duì)檢查。

(二) 試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能溯源。上海市公共衛(wèi)生臨床中心承擔(dān)的360例另加25例同源比對(duì)的樣本在檢測(cè)用的全自動(dòng)免疫分析儀G1200(序列號(hào)：JL 120625B)（該設(shè)備由申請(qǐng)人提供）中無源數(shù)據(jù)；上海市公共衛(wèi)生臨床中心不能提供臨床研究方案和研究報(bào)告原件，北京佑安醫(yī)院不能提供臨床研究方案原件。

(三)研究報(bào)告中描述的樣本病種與實(shí)際不符。臨床研究總報(bào)告中明確急性乙型肝炎樣本共入選40例，上海市公共衛(wèi)生臨床中心研究報(bào)告中樣本為9例，抽查其中5例，臨床診斷均為非急性乙型肝炎；北京佑安醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為12例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)HIS系統(tǒng)，其中9例標(biāo)注的診斷內(nèi)容為非急性乙型肝炎；解放軍第三〇二醫(yī)院研究報(bào)告中樣本為19例，經(jīng)核對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)LIS系統(tǒng)，其中1例為非急性乙型肝炎樣本。

（四）研究報(bào)告中描述的樣本凍存期與實(shí)際不符。臨床研究報(bào)告中描述的是樣本采集后在-20°C凍存不超過一個(gè)月或-80°C凍存不超過6個(gè)月，但在上海市公共衛(wèi)生臨床中心抽查發(fā)現(xiàn)6例樣本采集時(shí)間為2012年和2013年，而該試驗(yàn)在2014年8月后開展；在北京佑安醫(yī)院抽查發(fā)現(xiàn)1例樣本采集時(shí)間為2013年11月23日，檢測(cè)日期為2014年12月11日。這些樣本凍存時(shí)間均超過6個(gè)月。

（五）試驗(yàn)過程由企業(yè)人員操作。上海市公共衛(wèi)生臨床中心的試驗(yàn)操作過程是由企業(yè)人員使用自行提供的檢測(cè)儀器完成的。

針對(duì)這5個(gè)問題，我們企業(yè)要改變觀念，不再讓企業(yè)的銷售人員，研發(fā)人員兼職做臨床監(jiān)查員，從去年7月22日，時(shí)代變了，專業(yè)的事交給專業(yè)的人吧。譬如，就這醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，也是需要技術(shù)含量的。

要開展臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案是必要的，合格的臨床試驗(yàn)方案需結(jié)合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局最新發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)要求以及結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、臨床預(yù)期用途來制定。

1 臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容

1．1 倫理方面

法規(guī)指出體外診斷試劑臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行的比較研究試驗(yàn)）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。也即方案要以試劑盒臨床性能評(píng)估考核為主，檢測(cè)結(jié)果不對(duì)病人發(fā)布，且不作為臨床診治依據(jù)為宗旨設(shè)計(jì)。

方案中應(yīng)提及：臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于科學(xué)和社會(huì)利益。為受試者保密，尊重個(gè)人隱私。防止受試者因檢測(cè)結(jié)果而受到歧視或傷害。臨床前研究結(jié)果支持進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

是否符合倫理要求是決定臨床試驗(yàn)?zāi)芊耖_展的關(guān)鍵。

1．2 試驗(yàn)要求方面

法規(guī)要求： 申請(qǐng)人應(yīng)在符合相關(guān)資質(zhì)要求的臨床單位開展，在滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量要求的前提下，根據(jù)產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，制定能夠證明其臨床性能的臨床試驗(yàn)方案。所以設(shè)計(jì)方案時(shí)必須考慮這幾點(diǎn)：符合要求的臨床單位、滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量、臨床預(yù)期用途、相關(guān)疾病的流行率和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

符合要求的臨床單位

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其預(yù)期用途，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇獲得國(guó)家局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。要求要在有符合試劑盒檢測(cè)用的樣本的地區(qū)的醫(yī)院開展。例如檢測(cè)登革熱病毒的試劑盒，樣本要感染登革熱患者的血液樣本，就應(yīng)該選擇登革熱高發(fā)地區(qū)的醫(yī)院。

滿足臨床試驗(yàn)最低樣本量

要求樣本量要滿足能正常開展臨床試驗(yàn)，樣本量不能太少。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣本量和樣本分布應(yīng)相對(duì)均衡。例如：按指導(dǎo)原則要求，屬第三類的產(chǎn)品，臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000 例。其中陽性病例數(shù)視各臨床單位實(shí)際收治患者情況確定，但應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

臨床預(yù)期用途

應(yīng)該涵蓋試劑盒的檢測(cè)方法、檢測(cè)物，說明試劑盒的用途。例如：試劑盒采用XX 方法，可對(duì)XX標(biāo)本中XX 進(jìn)行檢測(cè)。

相關(guān)疾病的流行率

可在臨床試驗(yàn)方案的背景里提及，每一份方案都應(yīng)該有一個(gè)臨床試驗(yàn)背景來描述相關(guān)疾病、目前主流檢測(cè)方法等等，相關(guān)疾病的流行率可簡(jiǎn)單敘述。

統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

國(guó)家局有發(fā)布相關(guān)試劑技術(shù)審評(píng)指導(dǎo)原則的，可以根據(jù)指導(dǎo)原則要求來制定統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容，沒有特定統(tǒng)計(jì)要求的一般可以統(tǒng)計(jì)Kappa 值、符合率、相關(guān)系數(shù)、線性等常規(guī)的統(tǒng)計(jì)。合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)是十分重要的， 統(tǒng)計(jì)分析是證明臨床性能的有力數(shù)據(jù)支持。

除以上幾點(diǎn)外，設(shè)計(jì)方案還應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)采用的操作方法、試驗(yàn)樣本入選要求以及試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間等。例如：試驗(yàn)采用盲法、對(duì)比試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行盲法檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)束后揭盲，對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢；根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將受試標(biāo)本分為病例組（陽性組）和對(duì)照組（陰性組）等；試驗(yàn)樣本主要選取何種病例作為入選病例、樣本類型為何種、臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間幾個(gè)月等。

2臨床試驗(yàn)方案具體格式

2．1 試驗(yàn)背景

試驗(yàn)背景可以涵蓋被測(cè)物質(zhì)的介紹，通過背景可以了解被測(cè)物質(zhì)的基本情況， 還可以介紹目前檢測(cè)用的主要方法， 這樣可以體現(xiàn)試劑盒使用的方法處于怎樣的水平。尤其對(duì)于申報(bào)創(chuàng)新產(chǎn)品，由于運(yùn)用了新的技術(shù)方法，更應(yīng)突出產(chǎn)品具有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值，例如更便捷、更靈敏、更省時(shí)、成本更低等等。此外，還可以提及產(chǎn)品的應(yīng)用前景等。

2．2 預(yù)期用途

可以算作是對(duì)背景的總結(jié)， 可用簡(jiǎn)短的一段話來概括。

2．3 試驗(yàn)的方法，內(nèi)容和目的

例如臨床試驗(yàn)采用XX 方法的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將樣本編碼，采用對(duì)照試劑和考核試劑同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)不符標(biāo)本進(jìn)行復(fù)檢。根據(jù)對(duì)照試劑檢測(cè)結(jié)果將標(biāo)本分為陽性組和陰性組，將考核試劑檢測(cè)結(jié)果與其進(jìn)行比較分析， 用以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床應(yīng)用性能，并對(duì)有效性及安全性提供重要的依據(jù)。

2．4 整個(gè)試驗(yàn)過程

介紹整個(gè)試驗(yàn)流程， 例如檢測(cè)指標(biāo)→試驗(yàn)對(duì)象入選要求→研究樣本→數(shù)量及分組方法→ 樣本跟蹤研究→ 選取的對(duì)照試劑→ 質(zhì)控→結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析方法。

2．5 試劑盒性能評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析

要用數(shù)據(jù)來支持試劑盒的性能，包括普遍采用的包括靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸分析、可靠性、效益評(píng)價(jià)等。

試劑盒性能評(píng)價(jià)

靈敏度又稱陽性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實(shí)性愈大。

特異度又稱陰性符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，真實(shí)性愈大。

準(zhǔn)確度又稱總符合率，取值范圍在0％～100％之間，其值越接近100％，與對(duì)照方法符合程度越高。

Kappa值用于2 種試劑盒測(cè)值一致性的評(píng)價(jià)。又稱吻合度系數(shù)，Kappa 值在0～＋1 間判斷一致性才有意義。Kappa 值越大，表示一致性越好，吻合度越高。一般認(rèn)為Kappa 值≥0．75，說明已經(jīng)取得相當(dāng)滿意的一致程度。若Kappa 值＜0．4，則說明一致程度不夠理想。

相關(guān)系數(shù)r 代表2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的相關(guān)程度， 越接近于1 表明考核試劑盒與對(duì)照試劑盒檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)程度越好。

線性回歸分析評(píng)價(jià)2 種試劑盒測(cè)定結(jié)果的線性程度。考核試劑盒的結(jié)果與對(duì)照試劑盒結(jié)果所呈現(xiàn)的圖越接近于一條直線，表明考核試劑與對(duì)照試劑測(cè)值所呈的線性越好。

可靠性即檢測(cè)陰陽性質(zhì)控，結(jié)果應(yīng)符合要求。

效益評(píng)價(jià)就是對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的操作、結(jié)果分析、質(zhì)量控制等過程做的綜合評(píng)價(jià)，表明試劑盒的臨床應(yīng)用價(jià)值。

統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)結(jié)合試劑盒性能評(píng)價(jià)中的評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用于支持試劑盒性能評(píng)價(jià)。統(tǒng)計(jì)分析靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等指標(biāo)見表1。

用下列公式計(jì)算：

靈敏度＝A ／ （A＋C）×100％

特異度＝D ／ （B＋D）×100％

準(zhǔn)確度＝（A＋D）／ （A＋B＋C＋D）×100％

Kappa 值、相關(guān)系數(shù)、線性回歸等通過SPSS 15．0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析計(jì)算。只有當(dāng)這些評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果符合相關(guān)要求時(shí)，才能表明試劑盒的性能評(píng)價(jià)符合臨床應(yīng)用需求，達(dá)到了臨床試驗(yàn)的目的。

3結(jié)論

綜上所述，符合要求的臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)當(dāng)包括充分的背景介紹、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和樣本的選擇、詳實(shí)的試驗(yàn)流程、充分的性能評(píng)價(jià)、合理的統(tǒng)計(jì)分析等。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理、規(guī)范、全面，才能充分的驗(yàn)證試劑的臨床性能，提升可信度，使臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和審批部門更認(rèn)可整個(gè)臨床試驗(yàn)過程的質(zhì)量。