摘要: 近年來(lái),我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管工作取得了一定成效。然而,醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管中仍然存在一些問(wèn)題:如開(kāi)展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量較多,監(jiān)管職責(zé)不明確,臨床試驗(yàn)工作缺乏技術(shù)性指導(dǎo),臨床試驗(yàn)申辦方、研究者及合同研究組織缺乏合規(guī)意識(shí)。本文對(duì)2016年至今2018年總局三年內(nèi)的醫(yī)療器械臨床抽檢公告進(jìn)行了總結(jié)。

一、硝煙彌漫的戰(zhàn)場(chǎng)

2016年，CFDA抽取20個(gè)項(xiàng)目開(kāi)展臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，8個(gè)存在真實(shí)性問(wèn)題。

2017年，CFDA抽取19個(gè)項(xiàng)目開(kāi)展臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，3個(gè)存在真實(shí)性問(wèn)題。

2018年，截止目前，CFDA抽取20個(gè)項(xiàng)目開(kāi)展臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，9個(gè)有合規(guī)性問(wèn)題，未公布有真實(shí)性問(wèn)題（請(qǐng)注意第二批10個(gè)項(xiàng)目結(jié)果尚未公布，但我司項(xiàng)目已傳佳績(jī)）。

各省局臨床核查也已開(kāi)展多年，如廣東、北京、上海、江蘇、廣西、浙江、湖南、天津、遼寧、河南、安徽、四川、山西……

不幸的是：在核查通告中，我們不難發(fā)現(xiàn)IVD問(wèn)題較多，是“重災(zāi)區(qū)”。

我們還發(fā)現(xiàn)：目前開(kāi)展的臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查不僅關(guān)注的是在注冊(cè)項(xiàng)目，還包括備案后現(xiàn)處于試驗(yàn)中的項(xiàng)目。

由此可見(jiàn)，監(jiān)管部門(mén)對(duì)臨床核查有著強(qiáng)大的決心、恒心、專心。

寫(xiě)到此，心情沉重，小編覺(jué)得“質(zhì)量保證，準(zhǔn)時(shí)交付”不僅是我們給客戶、公司的承諾，更是我們部門(mén)給自己的“軍令狀”：

a）確保臨床進(jìn)度時(shí)，同時(shí)也要做好質(zhì)量控制和質(zhì)量保證；

b）法規(guī)要求絕不是“優(yōu)秀線”，勉強(qiáng)算上“及格線”；

c）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量不是操作出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)出來(lái)的；

d）加強(qiáng)臨床試驗(yàn)管理，才能保證試驗(yàn)規(guī)范，才能使得產(chǎn)品安全性和有效性可信，才能維護(hù)好受試者的權(quán)益。

二、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制法規(guī)依據(jù)

三、臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查內(nèi)容

目前臨床監(jiān)督抽查主要是圍繞臨床試驗(yàn)的真實(shí)性和合規(guī)性開(kāi)展。依據(jù) 2018年11月28日發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》（藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號(hào)），根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，檢查結(jié)果按以下原則判定。

3.1 有以下情形之一的，判定為存在真實(shí)性問(wèn)題：

（1）編造受試者信息、主要試驗(yàn)過(guò)程記錄、研究數(shù)據(jù)、檢測(cè)數(shù)據(jù)等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

（2）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如入選排除標(biāo)準(zhǔn)、主要療效指標(biāo)、重要的安全性指標(biāo)等不能溯源的；

（3）試驗(yàn)用醫(yī)療器械不真實(shí)，如以對(duì)照用醫(yī)療器械替代試驗(yàn)用醫(yī)療器械、以試驗(yàn)用醫(yī)療器械替代對(duì)照用醫(yī)療器械，以及以其他方式使用虛假試驗(yàn)用醫(yī)療器械的；

（4）瞞報(bào)與臨床試驗(yàn)用醫(yī)療器械相關(guān)的嚴(yán)重不良事件和可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的醫(yī)療器械缺陷、使用方案禁用的合并用藥或醫(yī)療器械的；

（5）注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

（6）注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)或分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)中數(shù)據(jù)不一致，影響醫(yī)療器械安全性、有效性評(píng)價(jià)結(jié)果的；

（7）其他故意破壞醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的情形。

3.2 未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題的，但臨床試驗(yàn)過(guò)程不符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)定要求的，判定為存在合規(guī)性問(wèn)題。

3.3 未發(fā)現(xiàn)上述問(wèn)題的，判定為符合要求。

四、監(jiān)督抽查總結(jié)

下圖是2016~2018年臨床監(jiān)督抽查公告中的常見(jiàn)問(wèn)題分析。其中“核心文件”的整理是最令人頭疼的，此外，“物資管理”、“試驗(yàn)數(shù)據(jù)”也是臨床真實(shí)性核查中最常見(jiàn)的問(wèn)題。

“核心文件”——藥監(jiān)局是有發(fā)目錄清單的（總局關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查申請(qǐng)與審批表范本》等六個(gè)文件的通告（2016年第58號(hào)）：附件6.醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)保存的基本文件目錄）。文件工作是最基本的工作，實(shí)際檢查出來(lái)的情況確讓人堪憂。如果連“文件工作”都做不好，藥監(jiān)局的老師們?nèi)绾蜗嘈排R床試驗(yàn)的合規(guī)性、真實(shí)性呢？

基于此，也請(qǐng)大家延伸思考2個(gè)問(wèn)題：

a) 每一個(gè)臨床試驗(yàn)參與者，會(huì)不會(huì)是另一個(gè)臨床試驗(yàn)的受試者呢？

b) 每一個(gè)臨床試驗(yàn)參與者，會(huì)不會(huì)又是另一個(gè)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)并被批準(zhǔn)上市的最終使用者呢？

“物資管理”和“試驗(yàn)數(shù)據(jù)”——均可以通過(guò)文件和記錄體現(xiàn)。《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（25號(hào)令）》要求如下：

第78條所述“臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，研究者應(yīng)當(dāng)確保完成各項(xiàng)記錄、報(bào)告。同時(shí)，研究者還應(yīng)當(dāng)確保收到的試驗(yàn)用醫(yī)療器械與所使用的、廢棄的或者返還的數(shù)量相符合，確保剩余的試驗(yàn)用醫(yī)療器械妥善處理并記錄存檔”；

第80條所述“在臨床試驗(yàn)中，研究者應(yīng)當(dāng)確保將任何觀察與發(fā)現(xiàn)均正確完整地予以記錄，并認(rèn)真填寫(xiě)病例報(bào)告表”；

第82條所述“申辦者應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確、完整地記錄與臨床試驗(yàn)相關(guān)的信息”。

通告中顯示不少項(xiàng)目缺失研究產(chǎn)品“交接記錄”、“運(yùn)輸記錄”、“儲(chǔ)存條件”、“分發(fā)記錄”、“使用記錄”、“回收/銷毀記錄”，甚至還有記錄顯示試驗(yàn)用樣本“已經(jīng)超過(guò)有效期”，我們不禁要問(wèn)“真的有做過(guò)臨床試驗(yàn)嗎？”

另外，同一個(gè)項(xiàng)目在不同臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)被檢查出的問(wèn)題基本是一致的。究其根本原因，需要考慮下是否是——臨床試驗(yàn)申辦方及其代表（如CRO）對(duì)于臨床試驗(yàn)態(tài)度的問(wèn)題了——有些文件不是有就行了，如果忽略了時(shí)間關(guān)系和邏輯順序，那么低級(jí)錯(cuò)誤就會(huì)頻繁發(fā)生。

隨著監(jiān)管力度越嚴(yán)，如果大家還是抱有僥幸心理并企圖蒙混過(guò)關(guān)，總有一天會(huì)自食惡果，因?yàn)椤俺鰜?lái)混終是要還的”。

小編在工作中無(wú)意發(fā)現(xiàn)，有些機(jī)構(gòu)老師根據(jù)通告做了《申辦方與醫(yī)院“黑名單”》，聲稱不與他們合作。碰到這種中心，小編認(rèn)為還是應(yīng)該好好珍惜，當(dāng)以自勉，互相學(xué)習(xí)，早日進(jìn)步為宜。

五、通告案例問(wèn)題歸納

5.1 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)方面

未經(jīng)審核同意在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以外場(chǎng)所進(jìn)行試驗(yàn)。

5.2 臨床試驗(yàn)中實(shí)施者/申請(qǐng)人的職責(zé)履行情況

有非臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)人員參與試驗(yàn)設(shè)備操作。

5.3 臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)備案情況

(1)  研究者未全程參與臨床試驗(yàn)方案的制定過(guò)程；

(2)  臨床試驗(yàn)方案修訂未經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)、申辦方、主要研究者批準(zhǔn)；

(3)  方案無(wú)主要研究者、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽字或無(wú)機(jī)構(gòu)蓋章；

(4)  方案無(wú)臨床試驗(yàn)主管部門(mén)意見(jiàn)、蓋章。

5.4 倫理審查方面

(1)  倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書(shū)、CRF內(nèi)容與執(zhí)行的知情同意書(shū)、CRF內(nèi)容不一致；

(2)  需要快審資料，未提供主審委員的快審審查意見(jiàn)；

(3)  倫理批件未見(jiàn)倫理委員會(huì)會(huì)議簽到表；

(4)  倫理批件未標(biāo)明臨床試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)的版本號(hào)；

(5)  知情同意書(shū)中缺少風(fēng)險(xiǎn)告知內(nèi)容；

(6)  無(wú)合理理由家屬代簽知情同意書(shū)。

5.5 臨床試驗(yàn)準(zhǔn)備情況

(1)  未按照試驗(yàn)用醫(yī)療器械的預(yù)期用途進(jìn)行方案設(shè)計(jì)；

(2)  臨床試驗(yàn)方案編制不嚴(yán)謹(jǐn)，前后不一致或者相互矛盾；

(3)  《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)須知》中無(wú)受試產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)等；

(4)  病例未按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原理進(jìn)行選取，且抽查病例的干擾病例指標(biāo)無(wú)法溯源；

(5)  未根據(jù)臨床試驗(yàn)方案制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；

(6)  未提供臨床試驗(yàn)質(zhì)控品交接和檢測(cè)記錄；

(7)  未提供對(duì)照產(chǎn)品的相關(guān)資質(zhì)文件；

(8)  多中心試驗(yàn)中，參比試劑不同；

(9)   臨床試驗(yàn)記錄、表格、文件等資料未簽署具體意見(jiàn)或未蓋章。

5.6 臨床試驗(yàn)實(shí)施情況

(1)  未嚴(yán)格按照制定的臨床試驗(yàn)方案開(kāi)展試驗(yàn)；

(2)  受試者入組前未按方案要求完成全部檢測(cè)；

(3)  未開(kāi)展預(yù)實(shí)驗(yàn);

(4)  監(jiān)查方案可操作性不強(qiáng)，未能在監(jiān)查中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

(5)  未記錄合并用藥；

(6)  臨床試驗(yàn)樣本的存儲(chǔ)條件與實(shí)際不一致；

(7)  對(duì)比試劑的適用機(jī)型與試驗(yàn)用儀器不符。

5.7 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理

(1)  原始病歷中相關(guān)記錄不全；

(2)  臨床試驗(yàn)相關(guān)圖像評(píng)估記錄不全；

(3)  病例臨床試驗(yàn)原始記錄未記錄修改原因和時(shí)間；

(4)  樣本無(wú)篩選記錄；

(5)  項(xiàng)目培訓(xùn)記錄不完全或缺失；

(6)  監(jiān)查記錄不完全或缺失；

(7)  病例報(bào)告表記錄不符合要求；

(8)  病例報(bào)告表表中數(shù)據(jù)與原始記錄不一致；

(9)  臨床試驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)無(wú)操作者、復(fù)核者簽字確認(rèn)等；

(10) 漏報(bào)不良事件、嚴(yán)重不良事件、器械缺陷等；

(11) 剔除數(shù)據(jù)無(wú)依據(jù)和說(shuō)明；

(12) 未記錄受試產(chǎn)品的失效日期等；

(13) 臨床試驗(yàn)用設(shè)備使用記錄缺失。

5.8受試產(chǎn)品的管理

(1)  通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)檢查和調(diào)取注冊(cè)申請(qǐng)資料還發(fā)現(xiàn)，該注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目在開(kāi)展臨床試驗(yàn)前未提交該產(chǎn)品的型式試驗(yàn)報(bào)告；

(2)  未提供受試產(chǎn)品、對(duì)照產(chǎn)品的分發(fā)和回收記錄；

(3)  儀器交接記錄未保留快遞單號(hào)；

(4)  試驗(yàn)用樣本試劑交付給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)時(shí)已經(jīng)超過(guò)有效期。

5.9 臨床試驗(yàn)用樣本的管理 

(1)  樣本重復(fù)使用，未提供相應(yīng)說(shuō)明；

(2)  樣本采集、儲(chǔ)存、分發(fā)、使用、留樣、銷毀記錄不完全或缺失；

(3)  樣本類型不符、無(wú)法追溯。

5.10 申報(bào)資料的情況

(1)  倫理委員會(huì)保存的方案與注冊(cè)申報(bào)材料中的方案病例數(shù)和病例分配不一致；

(2)  提交的注冊(cè)申請(qǐng)中的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告簽章不一致；

(3)  臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品與注冊(cè)申報(bào)資料的臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告中的產(chǎn)品為不一致；

(4)  部分臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)場(chǎng)提供的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)不一致等；

(5)  統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告表未對(duì)剔除病例做出說(shuō)明等；

(6)  臨床機(jī)構(gòu)保存的可溯源的隨訪例數(shù)與注冊(cè)申報(bào)資料的臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告隨訪例數(shù)不一致。