摘要：2019年3月20日，國家藥品監(jiān)管局發(fā)布《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，指導(dǎo)產(chǎn)品申請(qǐng)人準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)資料?！度斯ぞ铙w臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗(yàn)，對(duì)于特殊設(shè)計(jì)或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請(qǐng)人需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)參照?qǐng)?zhí)行本項(xiàng)指導(dǎo)原則。以下是該指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。

為了進(jìn)一步規(guī)范人工晶狀體產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，撰寫本臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。隨著人工晶狀體產(chǎn)品以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)、政策、標(biāo)準(zhǔn)等的變化，本指導(dǎo)原則將會(huì)不斷地完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗(yàn)。

對(duì)于特殊設(shè)計(jì)或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請(qǐng)人需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)參照?qǐng)?zhí)行本項(xiàng)指導(dǎo)原則。

二、基本原則

在我國進(jìn)行的人工晶狀體上市前的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程中，包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等，均應(yīng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)），并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠并可追溯。

三、臨床試驗(yàn)方案

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)

人工晶狀體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。在臨床試驗(yàn)中推薦使用LogMAR視力表，也可使用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。同一臨床試驗(yàn)涉及到的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須使用相同的視力表。同時(shí)涉及屈光度檢查時(shí)，均應(yīng)以受試者主覺驗(yàn)光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗(yàn)光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的研究假設(shè)。對(duì)照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇我國境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)合理選擇對(duì)照產(chǎn)品，建議可從光學(xué)設(shè)計(jì)、植入位置、制造材料、結(jié)構(gòu)性能等方面考慮，需對(duì)照產(chǎn)品與受試產(chǎn)品盡可能接近。試驗(yàn)組和對(duì)照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組和對(duì)照組的臨床觀察及隨訪時(shí)間應(yīng)相同。

（三）臨床試驗(yàn)樣本量

臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)?zāi)康暮徒y(tǒng)計(jì)學(xué)要求。申請(qǐng)人應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)論證，包括樣本量計(jì)算的過程、參數(shù)及計(jì)算公式等，明確所用的統(tǒng)計(jì)軟件。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為與對(duì)照產(chǎn)品進(jìn)行的1:1的臨床試驗(yàn)。為保證受試者權(quán)益，建議受試者一眼入組觀察。為綜合評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品安全有效性，樣本量應(yīng)當(dāng)以6個(gè)月的產(chǎn)品有效率為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求；建議有效病例至少為74對(duì)；當(dāng)臨床試驗(yàn)為非劣效設(shè)計(jì)時(shí)，非劣效界值應(yīng)不低于－10%；在遵循隨機(jī)原則的基礎(chǔ)上，盡量兼顧各中心間樣本量的均衡性。

應(yīng)保證每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的受試者人群相對(duì)于初始受試人群的隨訪率盡可能高。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。較高的失訪率會(huì)影響臨床試驗(yàn)的說服力，因此應(yīng)提供一項(xiàng)具有完整數(shù)據(jù)受試者與無完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對(duì)比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。應(yīng)在臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)盡力聯(lián)絡(luò)未按時(shí)隨訪的受試者，詢問其具體原因，并在研究報(bào)告中說明。

（四）臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間

人工晶狀體的臨床試驗(yàn)隨訪時(shí)間至少為12個(gè)月，基于風(fēng)險(xiǎn)分析，隨訪時(shí)間也可以延長。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時(shí)間點(diǎn)，建議為術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……最終時(shí)間點(diǎn)。

（五）臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。考慮到保護(hù)受試者的權(quán)益，建議至少將以下情形納入排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.最佳矯正視力大于4.7（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表）；

2.角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2000個(gè)/mm²；

3.年齡低于18歲的未成年人；

4.孕期和哺乳期女性；

5.正在參與其他的藥物或者醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)者。

制定受試者退出標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)受試者退出人數(shù)及原因。

（六）臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)

臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)在每次臨床訪視中均須如實(shí)記錄。臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)包括但不限于：

1.最佳矯正視力

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為半年的產(chǎn)品有效率。

有效的定義：當(dāng)術(shù)眼最佳矯正視力達(dá)到4.7（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表）。

建議至少列出在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)最佳矯正視力。需提供最佳矯正視力統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

2.屈光度檢查

建議至少列出3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)的屈光度檢查結(jié)果，分析預(yù)期屈光度與實(shí)際屈光度的數(shù)據(jù)。需提供統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

3.裸眼視力

建議至少列出術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)裸眼視力。需提供統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

（七）臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)

臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括但不限于：

1.癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等

推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)列出受試者的癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等。需提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

2.裂隙燈下角膜的表現(xiàn)及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)。

推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)觀察裂隙燈下角膜的表現(xiàn)，記錄角膜水腫、角膜皺褶等相關(guān)信息。推薦在3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)測量角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，需提供的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

3.前后節(jié)炎癥反應(yīng)

建議至少記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)觀察的前后節(jié)炎癥反應(yīng)，如前房浮游細(xì)胞、房水閃輝、前房積膿及眼內(nèi)炎表現(xiàn)。

4.人工晶狀體表現(xiàn)

建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)人工晶狀體表現(xiàn)，人工晶狀體偏位、傾斜、脫位及渾濁等。

5.后發(fā)障

建議記錄在術(shù)后1個(gè)月±3天、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)觀察受試者的后囊混濁狀況。

6.眼底

建議記錄在1周±1天、1個(gè)月±3天、6個(gè)月±1周……最終時(shí)間點(diǎn)觀察受試者的眼底狀況，注意有無黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜脫離等。推薦術(shù)后1個(gè)月±3天進(jìn)行OCT檢查，明確黃斑部視網(wǎng)膜情況。

7.眼內(nèi)壓

建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個(gè)月±3天、3個(gè)月±1周、6個(gè)月±1周、12個(gè)月±2周……及最終時(shí)間點(diǎn)測量受試者的眼內(nèi)壓。需提供的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

8.二次手術(shù)率

推薦記錄術(shù)眼的因任何原因進(jìn)行的二次手術(shù)，記錄手術(shù)原因及結(jié)果。

四、參考文獻(xiàn)：

1.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

2.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

4.瞿佳. 視光學(xué)理論和方法. 人民衛(wèi)生出版社, 2004

5.葛堅(jiān). 眼科學(xué). 人民衛(wèi)生出版社, 2005

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。