血管內(nèi)導(dǎo)管同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2021年第68號(hào)）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人開(kāi)展血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)工作，同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特點(diǎn)對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性和對(duì)比的情況選擇適用的條款。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則是對(duì)短期、中長(zhǎng)期血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)工作的指導(dǎo)，本文中“同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)”是指《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中提出的“通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)”的評(píng)價(jià)過(guò)程。

本文中“血管內(nèi)導(dǎo)管”是指可部分或全部插入或植入靜脈或動(dòng)脈系統(tǒng)，用于建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路的單腔或多腔的管狀器械，如中心靜脈導(dǎo)管（CVC）、經(jīng)外周置入的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）、導(dǎo)管頭端或尖端進(jìn)入中心靜脈的植入式給藥裝置（TIAP）、外周靜脈導(dǎo)管（PIV，或中線導(dǎo)管）等。不包括具有獨(dú)立診斷或治療功能的導(dǎo)管，如血管球囊擴(kuò)張導(dǎo)管等。

三、血管內(nèi)導(dǎo)管同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)的基本原則

同品種對(duì)比的目的在于合理的使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)作為支持申報(bào)產(chǎn)品臨床安全有效性的證據(jù)。因此，同品種產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品是否基本等同的對(duì)比過(guò)程，也是同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)在何種程度上可用于支持申報(bào)產(chǎn)品臨床安全有效性的判定過(guò)程?！夺t(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》已對(duì)同品種醫(yī)療器械的定義、判定原則、同品種對(duì)比的評(píng)價(jià)路徑、同品種臨床數(shù)據(jù)的收集方法和分析評(píng)價(jià)方法等進(jìn)行了闡述，同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求。

血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品進(jìn)行同品種對(duì)比時(shí)，選擇的同品種產(chǎn)品應(yīng)為已上市的，具有基本相同的預(yù)期用途和相似技術(shù)特征的產(chǎn)品。應(yīng)從預(yù)期用途、技術(shù)特征、生物學(xué)特征三個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比，優(yōu)先選擇同質(zhì)性較高的產(chǎn)品。建議首先考慮選擇同類產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品，如確實(shí)有需要選擇不同種類的產(chǎn)品作為同品種，或需要選擇多個(gè)同品種產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)充分說(shuō)明理由。血管內(nèi)導(dǎo)管的同品種對(duì)比需要綜合性評(píng)價(jià)，因此除了功能完全獨(dú)立的組件情況外，與每一個(gè)同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)建議考慮對(duì)比全部項(xiàng)目。

四、對(duì)比項(xiàng)目的基本要求

與同品種產(chǎn)品具體對(duì)比項(xiàng)目應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的要求，應(yīng)其中需關(guān)注細(xì)分項(xiàng)目下的以下內(nèi)容：

（一）基本原理

血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品基本原理主要為建立血管與外界的液體或其他物質(zhì)通路，但由于導(dǎo)管放置位置以及導(dǎo)管頭端在人體中到達(dá)的解剖學(xué)位置不同，導(dǎo)致臨床預(yù)期用途和風(fēng)險(xiǎn)不同，因此需詳細(xì)說(shuō)明并對(duì)比導(dǎo)管作用的解剖學(xué)部位，其中還應(yīng)重點(diǎn)說(shuō)明對(duì)比導(dǎo)管頭端到達(dá)的解剖學(xué)部位。此外，由于產(chǎn)品設(shè)計(jì)上的差異所帶來(lái)的不同功能，其實(shí)現(xiàn)功能的原理也應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比。例如特殊設(shè)計(jì)的頭端構(gòu)型實(shí)現(xiàn)降低血管損傷的原理，或帶有涂層的設(shè)計(jì)減少纖維蛋白黏附/導(dǎo)管相關(guān)性血栓的原理等。

（二）結(jié)構(gòu)組成

目前已申報(bào)注冊(cè)的同類導(dǎo)管基本結(jié)構(gòu)較固定，區(qū)別主要是分腔數(shù)量、各腔大小分布區(qū)別；接頭種類的區(qū)別；導(dǎo)管頭端開(kāi)孔位置和數(shù)量區(qū)別、涂層的區(qū)別等。

（三）生產(chǎn)工藝與制造材料

血管內(nèi)導(dǎo)管應(yīng)主要對(duì)比產(chǎn)品與人體直接或間接接觸的原材料，包括導(dǎo)管、延長(zhǎng)管、接頭、涂層、不透射線物質(zhì)等的材料化學(xué)名稱。同時(shí)血管內(nèi)導(dǎo)管的制管、分腔、頭端處理、涂層等工藝會(huì)對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響，也可能直接影響到產(chǎn)品的臨床安全有效性。注冊(cè)申請(qǐng)人可分析工藝的差異，并提交支持性資料證明差異不對(duì)臨床產(chǎn)生不利影響，也可通過(guò)申報(bào)產(chǎn)品自身非臨床和/或臨床證據(jù)評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否達(dá)到要求。

（四）性能要求

血管內(nèi)導(dǎo)管應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品種類，符合YY0285系列中適用的強(qiáng)制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，再根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征對(duì)比相應(yīng)的技術(shù)要求。多數(shù)情況下，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有明確接受閾值時(shí)，該性能可不進(jìn)行對(duì)比，如化學(xué)性能中的紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等項(xiàng)目和生物性能中的細(xì)菌內(nèi)毒素等項(xiàng)目，其他常用需進(jìn)行對(duì)比的性能根據(jù)產(chǎn)品種類可能包括：

·導(dǎo)管尺寸（應(yīng)包括內(nèi)徑、外徑、有效長(zhǎng)度。水合導(dǎo)管應(yīng)提供水合前后有效長(zhǎng)度）

·分腔情況（包括數(shù)量、形狀、內(nèi)徑）

·頭端構(gòu)型（包括頭端形狀、開(kāi)孔形態(tài)、開(kāi)孔數(shù)量、開(kāi)孔位置等）

·是否為水合導(dǎo)管

·導(dǎo)管剛性

·導(dǎo)管伸長(zhǎng)率

·射線可探測(cè)

·耐腐蝕性

·流速（應(yīng)包括各管腔、各額定壓力下的流速）

·管腔標(biāo)識(shí)

·距離標(biāo)識(shí)

·導(dǎo)管各部分峰值拉力（包括頭端、管狀部分、導(dǎo)管座或連接器與管路之間的每個(gè)連接處及各管狀部分之間的連接處）

·接頭（包括類型、尺寸、形狀等）

·座的構(gòu)型

·耐壓性能/爆破強(qiáng)度

·抗負(fù)壓性能/導(dǎo)管癟扁

·耐彎曲疲勞

·涂層性能（包括涂層均勻性、可靠性、涂層功能相關(guān)指標(biāo)等）

（五）適用范圍

對(duì)比應(yīng)包括：適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、適用的疾病階段和程度、使用環(huán)境。

（六）使用方法

例如應(yīng)關(guān)注不同導(dǎo)管臨床使用的預(yù)處理方法的差異，導(dǎo)管的預(yù)處理可能包括彎曲、剪切、涂層激活等。再如應(yīng)關(guān)注不同置管方法的對(duì)比，使用穿刺加X(jué)射線定位方法和心電監(jiān)測(cè)下的置管術(shù)對(duì)比，配用器械、置管手術(shù)時(shí)間和精準(zhǔn)度會(huì)有差異。上述操作方法的差異可能導(dǎo)致臨床的風(fēng)險(xiǎn)和受益也會(huì)有所不同。

（七）禁忌癥

根據(jù)血管內(nèi)導(dǎo)管的種類，分別對(duì)比絕對(duì)禁忌癥和相對(duì)禁忌癥（如適用）。

（八）防范措施和警告

對(duì)比包括但不限于：已知不良反應(yīng)如并發(fā)癥（術(shù)中、術(shù)后）、藥物相容性警示信息、與其他配用藥物如消毒劑的相容性警示信息、增塑劑警示信息、可能的誤操作或性能失效（如防針刺功能失效）下的處理方法等。

（九）說(shuō)明書

應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注禁忌癥、警示信息、操作注意事項(xiàng)、已知不良事件、藥物相容性的差異。

除已要求的對(duì)比內(nèi)容外，需要考慮申報(bào)產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品特征增加或選擇對(duì)比項(xiàng)目。對(duì)不適用項(xiàng)目應(yīng)詳細(xì)闡述其不適用的理由。

五、差異分析及證據(jù)提供

經(jīng)與同品種產(chǎn)品詳細(xì)對(duì)比后，所有的差異均應(yīng)逐一分析，提供支持性資料，并提交相應(yīng)非臨床或臨床證據(jù)證明該差異不對(duì)產(chǎn)品的臨床使用產(chǎn)生不利影響，資料的提交形式和要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。同類的血管內(nèi)導(dǎo)管（如CVC間，PICC間）在性能指標(biāo)方面常見(jiàn)有差異，有時(shí)這些差異可能沒(méi)有絕對(duì)的優(yōu)劣。例如，有的產(chǎn)品會(huì)降低導(dǎo)管的壁厚和峰值拉力，以求達(dá)到更高的管腔流速；也有的產(chǎn)品為了達(dá)到更高的爆破壓力，而選用更硬質(zhì)的導(dǎo)管材料，因此可能會(huì)增加導(dǎo)管末頭端對(duì)血管壁的損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此臨床評(píng)價(jià)需要綜合考慮產(chǎn)品的臨床風(fēng)險(xiǎn)受益。在分析這些差異時(shí)，首先可以通過(guò)是否符合適用的國(guó)家和/或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中性能要求說(shuō)明產(chǎn)品是否滿足臨床使用需求。第二，若差異存在于一些在國(guó)家和/或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中未給出限值的指標(biāo)，注冊(cè)申請(qǐng)人可選擇采用進(jìn)行相同檢測(cè)方法下實(shí)測(cè)值進(jìn)行對(duì)比，也可以從是否能夠滿足臨床使用需求的角度論述差異是否對(duì)臨床使用產(chǎn)生不利影響。如流量要求，通常標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了該項(xiàng)目標(biāo)稱值允差和測(cè)定方法，但未規(guī)定流量標(biāo)稱值，是由注冊(cè)申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)自定義限值，注冊(cè)申請(qǐng)人可在相同方法下測(cè)量申報(bào)產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)值進(jìn)行對(duì)比，也可提供申報(bào)產(chǎn)品的自身數(shù)據(jù)證明其安全有效性。第三，一些未列入標(biāo)準(zhǔn)或產(chǎn)品技術(shù)要求，但是對(duì)產(chǎn)品性能、生產(chǎn)控制或臨床使用極為重要的指標(biāo)也應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析等。

六、同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的使用

由于血管內(nèi)導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)臨床功能的原理主要為建立符合臨床流量需求或其他物質(zhì)輸送需求的人體血管與外界通路，因此在有效性方面較易通過(guò)同品種產(chǎn)品對(duì)比得出結(jié)論。通常情況下，除了宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的安全、有效性外，多數(shù)情況可通過(guò)非臨床數(shù)據(jù)證明與同品種產(chǎn)品的差異不產(chǎn)生不利影響。

血管內(nèi)導(dǎo)管的安全性指標(biāo)如導(dǎo)管相關(guān)感染、血栓發(fā)生率等，以及上述的宣稱具有抗感染、抗血栓功能涂層的有效性指標(biāo)，通常需要較大的樣本量才能夠得出統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，并且臨床結(jié)局與患者情況、手術(shù)方式、術(shù)后護(hù)理緊密相關(guān)，在嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的上市前臨床試驗(yàn)中不易體現(xiàn)產(chǎn)品用于真實(shí)世界的情況。因此相較于同品種產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)生成的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)，上市后的臨床應(yīng)用中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)更適于輔助判定產(chǎn)品安全性。由于發(fā)生感染、血栓的影響因素復(fù)雜，在評(píng)價(jià)同品種產(chǎn)品臨床資料時(shí)，不良事件與導(dǎo)管相關(guān)性的判定描述和判定依據(jù)尤為重要。另外流行病學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品臨床使用的安全性評(píng)價(jià)具有較好的指導(dǎo)意義，建議注冊(cè)申請(qǐng)人收集最新的血管內(nèi)導(dǎo)管或其中某一類產(chǎn)品的感染發(fā)生率、感染病死率等數(shù)據(jù)，與同品種產(chǎn)品或申報(bào)產(chǎn)品的已有安全性臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。

多數(shù)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品臨床應(yīng)用廣泛，使用量大，同時(shí)產(chǎn)品設(shè)計(jì)相對(duì)成熟，對(duì)比出的差異不一定是單一產(chǎn)品所面臨問(wèn)題，而是具有相同特征的同類產(chǎn)品所面臨的問(wèn)題，因此同品種產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)可除搜索已選用的同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)外，建議對(duì)有相同特征的同類產(chǎn)品進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，從而支持申報(bào)產(chǎn)品的臨床安全、有效性。例如，抗感染涂層的臨床作用，可以通過(guò)模擬實(shí)驗(yàn)和/或上市前臨床試驗(yàn)對(duì)拔管后細(xì)菌定植情況評(píng)價(jià)其抗細(xì)菌定植的效果，但減少細(xì)菌定植這一指標(biāo)是否與降低導(dǎo)管相關(guān)感染率這一臨床結(jié)局有關(guān)聯(lián)，是否從而降低導(dǎo)管相關(guān)感染率，僅通過(guò)上市前臨床試驗(yàn)很難得出的結(jié)論。若注冊(cè)申請(qǐng)人宣稱涂層具有降低感染的作用，可以考慮使用同類涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管上的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合血管內(nèi)導(dǎo)管流行病學(xué)報(bào)告，得到適當(dāng)?shù)淖C據(jù)。同品種對(duì)比臨床評(píng)價(jià)是臨床評(píng)價(jià)的其中一種路徑，可與其他路徑如臨床試驗(yàn)等共同使用，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行綜合臨床評(píng)價(jià)。

七、參考文獻(xiàn)

1.《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號(hào)）

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八、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。