醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣檢查要點(diǎn)指南（2016版）

產(chǎn)品留樣指生產(chǎn)企業(yè)按照規(guī)定保存的、用于質(zhì)量追溯或調(diào)查以及產(chǎn)品性能研究的物料、產(chǎn)品樣品。產(chǎn)品留樣在醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯、不良事件調(diào)查中有助于查找問題、明晰事故責(zé)任，也可為確認(rèn)或修改產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)提供數(shù)據(jù)支持。

本檢查指南旨在幫助北京市醫(yī)療器械監(jiān)管人員增強(qiáng)對醫(yī)療器械產(chǎn)品留樣管理的了解，提高全市醫(yī)療器械監(jiān)管人員對產(chǎn)品留樣監(jiān)督檢查水平。同時，為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)開展產(chǎn)品留樣管理提供參考。

當(dāng)國家相關(guān)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)、檢查要求發(fā)生變化時，應(yīng)當(dāng)重新討論以確保本檢查指南持續(xù)符合要求。

一、適用范圍

本檢查指南可作為北京市食品藥品監(jiān)督管理局組織、實(shí)施的醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查、《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》現(xiàn)場核查、醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督檢查等涉及產(chǎn)品留樣檢查的參考資料。

本檢查指南適用于無菌等有微生物指標(biāo)要求的醫(yī)療器械、植入性醫(yī)療器械、體外診斷試劑以及其他有留樣需求的產(chǎn)品。

二、檢查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品留樣的基本要求

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)制定留樣管理制度，明確留樣目的、留樣樣品、留樣比例或數(shù)量、留樣觀察等方面的要求，開展留樣觀察，并保持相關(guān)記錄。

（二）留樣目的

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝特點(diǎn)、臨床應(yīng)用等，明確產(chǎn)品留樣的目的。留樣目的不同，留樣量及觀察項(xiàng)目也將不同。常見的留樣目的有以下幾種：

1．用于醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量追溯

生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品常見質(zhì)量問題、臨床使用風(fēng)險以及產(chǎn)品特點(diǎn)明確可追溯項(xiàng)目，如無菌性能、物理性能。

2．用于醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料質(zhì)量追溯

對于對產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)鍵影響的原材料，生產(chǎn)企業(yè)可將原材料留樣，用于成品質(zhì)量部分性能指標(biāo)追溯或原材料質(zhì)量追溯。

3．用于穩(wěn)定性研究

生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)新產(chǎn)品、新工藝或變更產(chǎn)品有效期等指標(biāo)時，用于考察產(chǎn)品穩(wěn)定性。

（三）留樣樣品

原則上，應(yīng)當(dāng)選取成品留樣?？紤]部分醫(yī)療器械產(chǎn)品成本、產(chǎn)量等因素，生產(chǎn)企業(yè)可結(jié)合留樣目的、留樣檢查項(xiàng)目等因素，采取其他留樣方式，如原材料留樣、產(chǎn)品替代物留樣等方式。留樣樣品應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確留樣樣品的規(guī)格型號。

1．采取成品留樣的，必須是經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)從成品批次中隨機(jī)抽取，且已經(jīng)完成全部生產(chǎn)工序。留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品上市銷售的單包裝形式相同。

2．采取原材料留樣的，應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響的原材料進(jìn)行留樣，原材料應(yīng)當(dāng)能夠反映成品部分的可追溯性能指標(biāo)。

3．采取產(chǎn)品替代物留樣的，應(yīng)當(dāng)考慮原材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)環(huán)境以及滅菌工藝、產(chǎn)品或部件結(jié)構(gòu)等因素。產(chǎn)品替代物的形式可以為典型組件、殘次品、樣塊等。

（四）留樣室（區(qū)）

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)有相對獨(dú)立的、足夠的留樣室（區(qū)）用以存放留樣樣品。原則上，留樣樣品的保存條件應(yīng)當(dāng)與相應(yīng)成品、半成品、原材料規(guī)定的存放條件一致，留樣室（區(qū)）內(nèi)面積應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)品種及生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。

留樣室（區(qū)）應(yīng)當(dāng)配備滿足產(chǎn)品質(zhì)量特性要求的環(huán)境監(jiān)測設(shè)備，定期進(jìn)行監(jiān)測，并保存環(huán)境監(jiān)測記錄。

（五）留樣比例或數(shù)量

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣目的、檢測項(xiàng)目以及留樣樣品的不同，明確具體留樣樣品的留樣比例或數(shù)量。留樣量一般與留樣目的、留樣樣品、檢測項(xiàng)目相適應(yīng)。留樣比例或數(shù)量原則上由生產(chǎn)企業(yè)自行確定，但應(yīng)當(dāng)滿足以下要求：

1．至少能支持一次質(zhì)量可追溯檢測；

2．對于無菌產(chǎn)品，每個生產(chǎn)批或滅菌批均應(yīng)當(dāng)留樣；

3．對于因新產(chǎn)品、新工藝或變更產(chǎn)品有效期等指標(biāo)留樣的，應(yīng)當(dāng)單獨(dú)計算留樣量，不得影響質(zhì)量追溯檢測。

（六）留樣檢驗(yàn)或觀察

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣制度，定期進(jìn)行留樣檢驗(yàn)或觀察，并保留留樣觀察記錄。

1．生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)留樣目的，明確留樣檢驗(yàn)或觀察的頻次或周期

（1）留樣觀察時間應(yīng)當(dāng)不少于產(chǎn)品有效期；

（2）對于穩(wěn)定性研究的，可適當(dāng)延長留樣觀察時間和（或）增加觀察頻次；

（3）留樣原材料的，應(yīng)當(dāng)考慮生產(chǎn)批次因素，留樣觀察時間應(yīng)當(dāng)確保滿足使用該批次原材料的最后一批產(chǎn)品的可追溯性要求；

（4）如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目測觀察。

2.留樣檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)明確留樣檢驗(yàn)或觀察的項(xiàng)目、檢測方法及判定標(biāo)準(zhǔn)，并具備相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰?。留樣期?nèi)的檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目可與留樣期滿的檢驗(yàn)或觀察項(xiàng)目有所不同。

3.留樣記錄

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立留樣品臺帳，保存留樣觀察記錄或留樣檢驗(yàn)記錄，并形成留樣檢驗(yàn)報告。留樣觀察或觀察記錄應(yīng)當(dāng)注明留樣批號、觀察日期、觀察人、觀察結(jié)果等內(nèi)容。留樣檢驗(yàn)報告應(yīng)當(dāng)注明留樣批號、效期、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、檢驗(yàn)結(jié)論等內(nèi)容。

4.留樣情況匯總

體外診斷試劑產(chǎn)品，留樣期滿后應(yīng)當(dāng)對留樣檢驗(yàn)報告進(jìn)行匯總、分析并歸檔。其他類產(chǎn)品也可參照執(zhí)行，以評價產(chǎn)品質(zhì)量，考察產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

5.特殊項(xiàng)目的處理

在留樣檢驗(yàn)或觀察過程中發(fā)現(xiàn)檢測項(xiàng)目不合格時，應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)制度進(jìn)行處理并分析查找不合格原因。如果該批次產(chǎn)品都將出現(xiàn)類似不合格的，應(yīng)當(dāng)依據(jù)不合格品或退貨、召回等相關(guān)制度處理。

6.留樣樣品的處理

對于留樣期滿后，留樣檢驗(yàn)剩余的樣品，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)制度予以處理，防止留樣樣品的非預(yù)期使用。

參考文獻(xiàn)

1. 《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號）

2. 《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第101號） 

3. 《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第102號） 

4. 《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第103號）

5.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（衛(wèi)生部令第79號）